El tratamiento farmacológico de la agresividad Fundamentos Biológicos

Dr. Rubén BarenbaumDr. Carlos Lamela

Conceptos básicos

• La agresividad es una conducta que puede ser normal

• Es uno de los más frecuentes problemas por los que los psiquiatras somos convocados a tratar

• No hay un tratamiento estándar (Psicoterapéutico y/o farmacológico) para todas las formas de agresividad patológica

Desde donde medicamos la agresividad-impulsiva?

• Categorial– T. explosivo intermitente– Cleptomania– Juego patológico– Tricotilomania– No especificados

• Dependencia de sustancias• Parafilias

• Dimensional– El control de los impulsos puede estar

alterado en varios trastornos• Eje I: ADHD, esquizofrenia, bipolaridad, abuso

de sustancias, espectro TOC• Eje II: TBP, T. antisocial• Eje III: T. médicos y neurológicos

La agresividad y sus formas

• Agresividad afectiva (impulsiva)

• A. Predatoria, o premeditada

• Vinculada a problemas médicos– Ictal– Confusional

Nosología propuesta para “T.agresivos”

Anticonvulsivantes y estabilizadores del ánimo

Irritabilidad dirigida hacia fuera “ánimo hostil”

IRSSIrritabilidad mixta (hacia fuera

y a si mismo) ”depresivo-irritable”

Ánimo

Bajas dosis de antipsicóticos

Paranoide

EstimulantesImpulsivaCognitiva Afectiva

NoNoNoPredatoria

MedicaciónSegunda divisiónSubdivisiónDivisión

.Donovan y Aybar 2003

Bases neurobiológicas para la farmacoterapia de la

agresividad/impulsividad

Glutamato GABA RangoRango

FisiológicoFisiológico

NormalNormal

HipoexcitabilidadHipoexcitabilidad

HiperexcitabilidadHiperexcitabilidad

Balance GABAérgico-GlutamatérgicoBalance GABAérgico-Glutamatérgico

Modificado de Bruce Lydiard, R. Modificado de Bruce Lydiard, R. J Clin PsychiatryJ Clin Psychiatry 2003;64(suppl 3) 2003;64(suppl 3)Rubén Barenbaum

Serotonina Dopamina RangoRango

FisiológicoFisiológico

NormalNormal

HipoexcitabilidadHipoexcitabilidad

HiperexcitabilidadHiperexcitabilidad

Balance serotonina- dopaminaBalance serotonina- dopamina

DopaminaDopamina

Swann A. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 4)Rubén Barenbaum

Serotonina y Corteza PrefrontalSerotonina y Corteza Prefrontal

Agresión-ImpulsividadAgresión-Impulsividad

Damasio H, Grabowski. The return of Phineas Gage: clues about…Science 1994;264:1102-1105

LA CPF Inhibe al Sist. LímbicoLA CPF Inhibe al Sist. Límbico

Cíngulo

Hipocampo

Amígdala

LóbuloTemporal

SISTEMA LÍMBICO

Rubén Barenbaum

IMPULSIVIDAD-AGRESIÓN

Agresión-ImpulsividadAgresión-Impulsividad

5HT

Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989

AGRESIÓN-VIOLENCIA del SUICIDA- AUTOMUTILACIÓN.

5HIAA en L.C.R.

Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989

Agresión-ImpulsividadAgresión-Impulsividad

Linnoila M-Virkkunen Life Sci 1983

Bajos niveles de

5HIAA en L.C.R.

Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989

Agresión-ImpulsividadAgresión-Impulsividad

Linnoila M-Virkkunen Life Sci 1983

Diferencia a los violentos Impulsivos de los No

Impulsivos

Knock out génico

R 5HT1B

NT 5HT

Evidencias del Rol de 5HT y Evidencias del Rol de 5HT y Conducta AgresivaConducta Agresiva

Doudet D, Hommer D..

Am j Psychiatry 152:1782-1787, 1995Swann A. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 4)

Knock out génico

R 5HT1B

Cocaína

Alcohol

Doudet D, Hommer D..

Am j Psychiatry 152:1782-1787, 1995

Agresividad

Rubén Barenbaum

Respuesta de ProlactinaProlactina a

Fenfluramina

Agresión-ImpulsividadAgresión-Impulsividad

Post-sináptica

Presináptica5HT

5HT5HTT

5HT

5HT5HT

5HT

5HT 5HT5HT5HT5HT

5HT 5HT

5HT

FenfluraminaFenfluraminaTransTrans TransTrans

Rubén Barenbaum

Liberación 5HT Liberación 5HT Inhibición de la Inhibición de la RecaptaciónRecaptación

HIPÓFISISPRL

PRL

PRLPRL

PRL

PRL

PRL

PRL PRL

PRLPRL

PRL

PRL PRL

PRL

5HT5HT

Liberación de Liberación de ProlactinaProlactina

Respuesta de ProlactinaProlactina a

Fenfluramina

Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989

IMPULSIVIDAD-AGRESIÓN-IRRITABILIDADIMPULSIVIDAD-AGRESIÓN-IRRITABILIDAD

OAS-MOAS-MESCALA DE AGRESION

MANIFIESTA

Overt Aggression Scale

Overt Aggression Scale

Tratamiento Farmacológico de la agresividad-impulsiva

Modulación de sistemas

Sistema Serotonérgico

Litio

IRSS

Efecto Antiagresivo delEfecto Antiagresivo del

LitioLitio

INOSITOLINOSITOL

PGq11PGq11PLCPLC

SEGUNDO SEGUNDO MENSAJEROMENSAJERO

IP3IP3

DAGDAG

IP2IP2IPIP

PIP2PIP2

Ca++Ca++Li

Litio-Vía FosfoinosítidosLitio-Vía Fosfoinosítidos

IMPasaIMPasa

5HT5HTMM αα

TURNTURN

OVEROVER

IPPasaIPPasaCa2+

Ca++Ca++

El LITIO interrumpe el El LITIO interrumpe el CICLO DEL FOSFATIDIL INOSITOLCICLO DEL FOSFATIDIL INOSITOL: inhibe a la : inhibe a la IMPasaIMPasa ( (INOSITOL MONOFOSFATASAINOSITOL MONOFOSFATASA) y a la ) y a la IPPasaIPPasa (INOSITOL POLIFOSFATASA)(INOSITOL POLIFOSFATASA) impidiendo así el reciclado de PIP2.impidiendo así el reciclado de PIP2.

Rubén Barenbaum

cateninacatenina

GSK-3GSK-3ββ

NUCLEO

cateninacatenina

cateninacateninaActivación Genes Tempranos InmediatosActivación Genes Tempranos Inmediatos

LitioLitio

(-)(-)

Rubén Barenbaum

5HT5HT LitioLitio

NANA

Efecto Antiagresivo del Litio

DADA

Modificado de Coccaro EF. Aggression. Psychiatric Assessment and Treatment 2003

Litio Tratamiento de la Agresión

Estudios en Niños y Adolescentes con Trastornos de

Conducta

N=40Dx: Trastornos de ConductaPacientes Internados4 SemanasEf. Adv: Náuseas, Vómitos, Poliuria

Malone R, Arch Gen Psychiatry (57) July 2000

Litio Tratamiento de la Agresión

Dosis[ ] Plasm

mEq/L Muestra Edad Diseño Resultado

500-2000

600-1800

S/D

S/D

900-2100

0,6-1,2

0,6-1,2

0,78-1,55

61

50

33

35

40

5,2-12,9

5,1-12,0

12-17

6-15

10-17

DC, PBO

DC, PBO

DC, PBO

DC, PBO

DC, PBO

Efectivo

Efectivo

No Efect.

Efectivo

Campbell

Campbell

Rifkin

No Efect. Klein

Malone

Autor

Coccaro EF. Aggression. Psychiatric Assessment and Treatment 2003

Todos los estudios realizados con

pacientes internados (3) demostraron

eficacia.

No hay estudios que hayan demostrado

eficacia en pacientes ambulatorios.

Litio

Coccaro EF. Aggression. Psychiatric Assessment and Treatment 2003

0

1

2

3

4

5

6

7

Antes Durante Después 1er añodiscont.

Años sig.Discont.

Acto

s su

icid

as p

or 1

00 p

ac /

año

Acto

s su

icid

as p

or 1

00 p

ac /

año

Riesgo suicida y tratamiento con LitioRiesgo suicida y tratamiento con Litio

Datos de Baldessarini et al, 1999Datos de Baldessarini et al, 1999

ISRS

en Agresión Impulsiva

Conducta Autodestructiva

y

N= 22

Diagnóstico: Borderline

Agresión Impulsiva-Automutilación.

12 Semanas

Markovitz-Calabrese 1991

Hollander E, J Clin Psychiatry 1999, Suppl 15 38-44

Fluoxetina

Fluoxetina 20-80 mg/d

Semana 9: disminución de la Impulsividad(Automutilación)

Semana 12: solamente 2 (de los 22) pacientes persistían con conductas agresivas.

Markovitz-Calabrese 1991

Hollander E, J Clin Psychiatry 1999, Suppl 15 38-44

N= 11

Borderline con Agresión Impulsiva-Automutilación

Kavoussi-Coccaro 1994

12 Semanas.

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Sertralina

Sertralina 100-300 mg/d

Semana 2: Cambios en las escalas de agresión (OAS)

Semana 4: Cambios significativos en la Irritabilidad.

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Kavoussi-Coccaro 1994

N= 40

Conducta Agresiva Impulsiva (13 pacientes Borderline- sin Depresión Mayor) Doble ciego, controlado c/placebo.

12 Semanas.

Coccaro-Kavoussi 1997

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Fluoxetina

Fluoxetina (20-60) mg vs. placebo

Semanas 4 8

20 mg/d 40 mg/d 60 mg/d

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Coccaro-Kavoussi 1997

Agresividad

Irritabilidad

Semanas

6

8

10

Fluoxetina vs. placebo

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Coccaro-Kavoussi 1997

Coccaro-Kavoussi 1997

N= 45

Borderline (7 c/ conductas de Automutilación)

Estudio abierto

12 Semanas.

Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006

Markovitz-Wagner 1995

Venlafaxina

Coccaro EF. Aggression. Psychiatric Assessment and Treatment 2003

Markovitz-Wagner 1995

Venlafaxina 315 mg/d

41% Mejoría Global

Automutilación (2 de 7)

Agresión-Impulsiva

Metabolismo de la Glucosa en

CPF y CCA

Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458

Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458

Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458

Mejoría del Metabolismo en Cx Orbito Frontal

Fluoxetina 20 mg-12 Semanas

Conclusiones

Evidencia de eficacia para el tto. de la agresión impulsiva con agentes serotonérgicos.

Los ISRS (evidencia por neuroimágenes) modifican el metabolismo en CPF.

De los ISRS la Fluoxetina demostró efectividad en estudios controlados.

Conclusiones Estudios abiertos con otros ISRS también demostraron efectividad.

Los Antidepresivos Tricíclicos empeoran la agresión impulsiva.

La respuesta a ISRS es menos probable cuando hay montos elevados de agresión o déficits muy pronunciados de 5HT.

pastilla.

Modulación de sistemas

Antipsicóticos

• Bajas dosis de neurolépticos útiles en agresividad

predatoria o afectiva (tioridazina, haloperidol)

– T.límite y esquizotípico de la personalidad– T.P. Antisocial– Reducción conductas suicidad con flupentixol– Clorpromazina y tioridazina para agresividad en niños (FDA)

• Desventaja: riesgo de SEP, especialmente acatisia

A. Típicos

A. Atípicos

• baja incidencia de SEP• actividad serotonérgica ( antagonismo 5-HT2 ?)

• Risperidona: El más estudiado. Beck NC y cols J Am Acad Psych Law 1997, Chengappa KN y cols. Can J Psych 2000

• Clozapina: Efecto específico antiagresivo, independiente de su acción antipsicótica Hector RI Can J Psych 1998; Chengappa KN y cols. Schizophr Res 2002

• Útiles en agresividad e impulsividad:– esquizofrenia– demencias– daño cerebral– retardo mental– TBP

Antipsicóticos- Indicaciones

• Tratamiento agudo: – de la agresividad, impulsividad y hostilidad asociada a episodios

psicóticos, manía o sobreestimulación.

• Tratamientos prolongados:– si es necesario tratar trastornos psiquiátricos crónicos subyacentes

Modulación de sistemas

Sistema Noradrenégicoß-

boqueantes

ß- boqueantes

Agentes noradrenérgicos

• ß-bloqueantes: • Lesiones cerebrales• Demencias• ADHD• TP• STPT• Esquizofrenia• Retardo mental, autismo

– M.A: Central (sobre serotonina cerebral) ?/Latencia– Dosis: Altas – Efectos adversos: hipotensión y bradicardia

• Agonistas α2: Clonidina ??

Modulación de sistemas

AA excitatorios e inhibitorios

Anticonvulsivantes

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas

• Excitación psicomotriz y agitación (sinergismo con antipsicóticos)

• Desinhibición o descontrol, en pacientes ancianos, con trastornos orgánicos o con TBP.

• Indicaciones: – Tratamiento agudo– Subagudo,crónico ?

Anticonvulsivantes :Indicaciones

• Irritabilidad dirigida “hacia fuera” (ánimo hostil)

• Pacientes agresivos con EEG anormal

• Traumatismo de cráneo• Debilidad mental

•Tratamientos subagudos y crónico,

• Fenitoina– + efectiva que PCB, en presos con agresividad-impulsiva, no en

agresividad premeditada*. Barratt et al. J Clin Psychopharmacol 1997

• Valproato– Agresividad impulsiva y/hostilidad en TBP con TB II. Wulsin L. et al. Am

J Psychother 1988 , en TBP* Hollander et al. J clin Psychiatry 2001. Frankenburg FR, Zanarini MC, J

Clin Psychiatry 2002 Adolescentes con agresividad y labilidad del humor, Donovan et al. J Clin Psychiatry 1997, Donovan et al. Am J Psychiatry, 2000*.

– Explosividad en pac. Con TEPT.– Agresividad en Demencia, S. Orgánico Cerebral, Psicosis

* Estudios controlados contra PCB

• Carbamazepina– Efectiva en individuos con traumatismo de cráneo. Chatham-Showalter

PE. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996, Azouvi PC et al. Brain Inj 1999.

– En algunos TBP, puede precipitar Depresiones melancólicas (toxicidad conductual)

– Conducta impulsiva en retardo mental, niños con t. conducta

Algoritmo anticonvulsivantes

•Alcanzar dosis anticonvulsivantes

•Mantener dosis durante 3 semanas

RespuestaRespuesta ParcialSin Respuesta

•Reevaluar diagnóstico

•Falta de Adherencia ?

E. Paranoide?

•Antipsicótico

•OZP

•Ris

S.Depresivos?

IRSS

1. Aumentar dosis

2. + EA

3. +Li

•Cambio a otro AC

Carlos Lamela

Puntos de decisión farmacológica en agresividad e

impulsividad

• Premeditada o Afectiva ?• Causada por condiciones médicas no psiquiátricas (efectos

tóxicos, abstinencia, delirium, demencia, infección, alteración metabólica)?

• Asociada a Trastorno del Eje I?• Asociada a T. de la Personalidad?• Aguda/ fluctuante/ crónica?• Importante sobreestimulación• Factores ambientales: Legales, de relación, y/o económicos?

• Factores personales: características personalidad, conflictos?

Swann A, 2003

Guía clínica

1. Presencia de un T. Psiquiátrico?1. Si: optimizar su tratamiento, antes de tratar

agresividad sola

2. No: Tratamiento específico agresividad

2. Evaluar frecuencia y severidad de la conducta agresiva, antes de iniciar tto. Farmacológico

3. No hay tratamiento farmacológico bien establecido para agresividad severa

4. Siempre incluir tratamiento psicosocial