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ArticleSylvieGenouxAubert;RobertNeri;OlivierChancel
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Eaupourpréparationsinjectablesenvrac,
Sesproductions,sescoûts.Uneétudedecasaxéesurlaqualité
microbiologique
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Tabledesmatières
1. Bibliographieetacronymes.........................................................................................31.1 Bibliographie...................................................................................................................3
1.1.1 Textesréglementaires.......................................................................................................31.1.2 Textesnonréglementaires................................................................................................3
1.2 Acronymes......................................................................................................................31.3 Sitesinternet:.................................................................................................................4
2. LesObjectifs:.............................................................................................................4
3. Producteursetcoûtsdel’eaupourpréparationsinjectablesenvrac...........................43.1 Leseauxàusagepharmaceutique(EUP):.......................................................................43.2 Productiondemédicaments:..........................................................................................43.3 Pharmacopéeseuropéenneetaméricaine:....................................................................53.4 Tableauconcernantdifférentespharmacopéespourl’EPPIV:EU,USA,JPetChinoiseentreautres:................................................................................................................63.5 Harmonisation:..............................................................................................................73.6 Annexe1:.......................................................................................................................73.7 Productionsd’EPPIV:......................................................................................................7
3.7.1 Généralités:......................................................................................................................73.7.2 Fonctionnement:..............................................................................................................83.7.3 Productiond’EPPIpardistillationàeffetsmultiples(MES)...............................................83.7.4 Productiond’EPPIparunensemblemembranaire.........................................................103.7.5 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)......133.7.6 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)......14
3.8 Résumédescoûts:.......................................................................................................15
4. Aspectmicrobiologiqueetretourd’expérience.........................................................154.1 Généralités:.................................................................................................................154.2 Retourd’expérience:....................................................................................................164.3 Ques’est-ilpassé?........................................................................................................164.4 Quellessontlesactionsimmédiatementprises?..........................................................164.5 Pourquelrésultat?.......................................................................................................174.6 Quelleétaitalorslavraiecauseracine?........................................................................184.7 Maispourquoicompareravecl’Europe?......................................................................184.8 Quelleestlaréponsepréventivelaplusappropriée?...................................................184.9 Retourd’expériencesurlesrisquesassociésàunebouclededistribution.....................184.10 Celachangebeaucoupdechose....................................................................................19
5. Conclusion................................................................................................................205.1 Productionsetdistributionsd’EPPIV.............................................................................205.2 Microbiologie:..............................................................................................................20
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1. Bibliographieetacronymes1.1 Bibliographie1.1.1 Textesréglementaires• EMA-ICHQ7A(APIGMP)• EU-GMPannex15:Qualification&Validation• EMA-CPMP/QWP/158/01(NoteforGuidanceonPharma.WaterQuality)• EuropeanPharmacopoeia-9.3thEd.(WaterMonograph&Tests)• USP41(WaterMonograph&Tests)• WHOAnnex3-WaterforPharmaceuticalUse(WPU)• WHOGMPAnnex2:WaterforPharmaceuticalUse(WPU)• FarmacopeiaBrasileira,5°Ed.November2010• PharmacopoeiaoftheRussianFederation-Parts1&2(2010)• FDA-GuidetoInspectionofHighPurityWaterSystems-1993• PIC/SPI009-3PharmaceuticalInspectionConvention&Pharmaceutical
InspectionCO-operationScheme,Aidememoire:Inspectionofutilities• ICHQ9_QualityRiskManagement• Pharmacopoeia:Chine/Japon/Canada…
1.1.2 Textesnonréglementaires• PDA-TechnicalReportNo4“DesignConceptsfortheValidationofaWaterfor
InjectionSystem”• ASMEBPE2016BioprocessingEquipment• ISPEBaselinePharmaceuticalEngineeringGuide_Vol.4:“WaterandSteam
Systems”December2011_SecondEdition• ISPEApproachestoCommissioningandQualificationsofPharmaceutical
WaterandSteamSystems(2014)• GAMP5_ARisk-basedapproachtoComplaintGxpComputerizedSystems
(2008)• ISPEGAMP-ARisk-basedapproachtoComplaintGxpComputerizedSystems
(2ndEd.2011)• ISO22519Firstedition2019-06Purifiedwaterandwaterforinjection
pretreatmentandproductionsystems
1.2 Acronymes• OMS organisationmondialedelasanté• WHO worldhealthorganisation• GMP goodmanufacturingpractice• BPF bonnespratiquesdefabrications• ICH internationalconferenceonharmonisation• EPA environmentalprotectionagency• FDA foodanddrugadministration• EMA agenceeuropéennedesmédicaments• ANSM agencenationaledesécuritédumédicamentetdesproduitsdesanté• EPV eaupurifiéevrac
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• EPPIV eaupourpréparationsinjectablesvrac• PS puresteam• VP vapeurpure• WPU waterforpharmaceuticaluse• EUP eauxàusagepharmaceutique• RO Reverseosmosis(osmoseinverse)• EDI Electro-Dé-Ionisation
1.3 Sitesinternet:• MECO www.meco.com• Stilmas www.stilmas.com• DOC www.docvalidation.it• G-06BactériémiesàSphingomonaspaucimobilisetperfusion
d’immunoglobulineintraveineuse.Àproposde3cas;03/07/08.Doi:10.1016/S0399-077X(08)73125-1.J.P.Lanoix,A.Borel,V.Salle,A.Smail,D.Thomas,J.L.Schmit.CHUAmiens,80054Amiens,France
• https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/557459-Endotoxin-Testing-as-a-Detection-Method-for-Bacterial-Biofilms/
2. LesObjectifs:• Lepremierobjectifestdepermettreàtouslesutilisateursd’eaupour
préparationsinjectablesvracdechoisirencomparantlestechnologieslesplusappropriéespourproduiredel’EPPIVenconformitéaveclespharmacopéesetlesbonnespratiquesdefabricationeuropéenneetaméricaine.
• Lesecondobjectifestdevérifierl’affirmationselonlaquelleilestpossiblederéaliserdeséconomiesimportantesdecoûtsenproduisantdul’EPPIVviauneproductionmembranaire.
• Letroisièmeobjectifestdeprésenteruneétudedecasconcernantl’aspectmicrobiologiqued’uneproductionetdistributiond’EPPIVparuneproductionmembranaire.
3. Producteursetcoûtsdel’eaupourpréparationsinjectablesenvrac3.1 Leseauxàusagepharmaceutique(EUP):
• LesEUPsontconsidéréescommeessentiellesdansleprocessusdefabricationdumédicamentetellesexistentsousdeuxformesdifférentesenvrac.
• L'eaupurifiéeenvrac(EPV)etl'eaupourpréparationsinjectablesenvrac(EPPIV)sonttouteslesdeuxdécritesendétaildanstouteslespharmacopées,notammentlespharmacopéesaméricaine,européenne,japonaiseetchinoise,brésilienne,russe,indienne….
3.2 Productiondemédicaments:• Pourlaproductiondesmédicamentsliquides,solidesouinjectables,
l’industriepharmaceutiqueutilisecesdeuxqualitésd’eaux:EPVetEPPIV.
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• Différentestechnologiesdepurificationdel'eaupotable(bonneàlaconsommationhumaine)sontdisponiblespourproduirecesdeuxqualitésd’eauxàusagepharmaceutique.
• Lesperformancesdechaquetechnologiesontliéesàlaqualitédel’eaupotabled’alimentationourenduepotableetàlaqualitédel’eauàusagepharmaceutiquedemandée,aucoûtd’investissement,aucoûtdefonctionnement,àsafiabilité,àsarobustesse,àsadurabilitéetàl’éliminationouladiminutiondesrisquesliésàlatechnologiechoisie.
3.3 Pharmacopéeseuropéenneetaméricaine:• Lapharmacopéeaméricainepermetlaproductiond’EPPIVpardistillationou
pardesmoyenséquivalentsousupérieursàladistillationdepuisplusde20ans.
• Cesmoyenséquivalentsousupérieursàladistillationsonttoutdemêmepeurépandussurlemarchénord-américainetnombred’entreprisespharmaceutiquesopérantauxUSAprivilégientl’usagededistillateurs.
• Jusquerécemment,lapharmacopéeeuropéenneexigeaitl'utilisationdeladistillation.Historiquement,ladistillationaétél’uniquetechnologieutiliséeenEuropepourlaproductiond’EPPIV.
• Lapharmacopéeeuropéennearévisésamonographiepourproposerun«procédédepurificationéquivalentàladistillation,tellequel'osmoseinverse,associéàdestechniquesappropriées».
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3.4 Tableauconcernantdifférentespharmacopéespourl’EPPIV:EU,USA,JPetChinoiseentreautres:
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3.5 Harmonisation:
• Lapharmacopéeeuropéenneamodifiélamonographiedel’EPPIVpourharmoniseraveclapharmacopéeaméricaine.
3.6 Annexe1:• Dansletextedel’annexe1,rédigéparl’EMA,unparagrapheconcernant
l’EPPIVaétéintégréetàcejourl’annexe1réviséen’esttoujourspasapprouvée.
• Undesrisquesperçusparl’EMAestlagestiond’unbiofilmsurlesmembranesd’osmoseinverse.L’EMAavaitmêmeprésentéelorsd’uneréunionàl’EDQM(DirectionEuropéennedelaqualitédumédicamentetdessoinsdesantésituéeàStrasbourg)desphotographiesdemembranesd’osmoseinversecontaminéesparunbiofilmetdemandercommentrésoudreceproblème.
• Suiteàlarévisiondelamonographiedelapharmacopéeeuropéenne,l’EMAapublié«Questionsetréponsessurlaproductiond’eaupourpréparationsinjectablesenvrac»pardesméthodesautresqueladistillation.
• L'EMAafaitpartunenouvellefoisdesapréoccupationliéeàlaqualitémicrobiologiquedel'EPPIVproduiteetdescontrôlesanalytiquesmisenplacepourminimiserlesrisquesdecontaminationdelaproductionmembranaired’EPPIV.
• Pourrappel,l’efficacitédesdistillateursàmultipleseffets(MES)ouàthermocompression(TCS)delavapeurnesontplusàdémontrerpourproduiredel’EPPIVquelquesoitsonmodedefonctionnement.
3.7 Productionsd’EPPIV:3.7.1 Généralités:• Voustrouverezci-dessousunebrèveanalysedescoûtsdequatreproducteurs
d’EPPIVchoisisenfonctiondesusagesetdespharmacopéeseuropéenneetaméricaine:ü Distillateurmulti-effets(MES)/bouclechaudeoubouclefroideozonée.ü Systèmemembranaire/bouclefroideozonéeoubouclechaude.ü Distillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)bouclechaudeou
froide.ü Ultrafiltration(UF)ouosmoseinverse(RO)/Distillateurpar
thermocompressiondelavapeur(TCS)bouclechaudeoufroide.• Chaquetechnologieproposéeestcommentéeetestrecommandéeoupas.• Lafiabilité,larobustesseetladurabilitésontdesfacteursimportantsdans
l’évaluationdescoûts;pourdesraisonsdesimplification,cesdifférentsaspectsnesontpasprisencomptepourcesquatreproductions.
• Pourchacunedesquatreproductions,l’analysedecoûtsestlamême.• Lescoûtsd’investissementincluentlamiseenroute,laformation,l’exécution
desprotocolesdequalificationd’installation(QI)/dequalificationopérationnelleQO/horsqualificationdeperformance(QP),laqualificationouvalidationmaishorstransportetinstallation(neconnaissantnilelieuetnilelocald’implantation).
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• Lescoûtsdefonctionnementpourchacundesquatreproducteursincluentl’eaupotable,lesénergies,lavapeurindustrielle,l’électricité,l’eauderefroidissement(lesutilités),l’aircomprimé,leseauxusées,lamaintenance(piècesderechange,consommablesetmaind’œuvreinclus).
• ChaqueutilisateurréalisesaQPetensuitesonprogrammed’analysesenroutine,cequinepermetpasdeprendreenconsidérationlecoûtanalytique.
3.7.2 Fonctionnement:• Lescoûtsdechacundesquatreproductionsestévaluéàpartird’undébitde
productionde1,5m3/h,sonfonctionnementestde16hparjour,de7jours/7etde50semaines/ansoituneproductiond’EPPIVde(1,5x16x7x50=)6720m3/an.
• Touslesproducteurssontalimentésaveclamêmequalitéd’eaupotable.• L’eaupotableoubonneàlaconsommationhumained’alimentationdoit
répondreauxnormesdepotabilité.• Danstouslescas,uneanalysespécifiqueetcomplètedel'eaupotable
d'alimentationdoitêtrefournieparl’utilisateurpourfinaliserlaconceptionduproducteuretduprétraitement
• Achacundedéterminercequiestounonacceptableenréalisantuneanalysederisques:ü Contaminationprobabledueàunbiofilmprésentdanslaproduction,ü Bactériesprésentesdanslebiofilmdontcertainesproduisentdes
endotoxinesnondétectablesàl’aidedutestLAL,ü L’ozoneestissud’uneréactionchimiqueinternesansajoutexternede
produitchimiqueetuneconcentrationcompriseentre0et5ppbresteprésentedansl’EPPIVproduite(O3estunélémentprovenantd’uneréactionchimique!),
ü Lecoûtd’unenon-conformité,ü Lecoûtanalytiquerenforcéparrapportàundistillateur.
3.7.3 Productiond’EPPIpardistillationàeffetsmultiples(MES)3.6.3.1 Principedeproduction1:Prétraitement/RO/MES/distributionchaude
• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimineladuretédel’eaupotable,
• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eauadoucie,
• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltons,produitdel’eaudéminéraliséequialimenteleMES,leconcentraestéliminéàl’égout,
• Ledistillateuràeffetsmultiples(MES)produitdel’EPPIV.• Ladistillationàeffetsmultiplesestlaméthodelapluscourammentutilisée
danslemondepourlaproductiondel’EPPIV.• L'efficacitéénergétiqued'undistillateuràmultipleseffetsdépenddunombre
decolonnesutilisées.• Laqualitédel’EPPIVproduitenedépendpasdunombredecolonnes.• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeparles
GMP(65°C)etparlesBPF(70°C).• RecommandationsdesBonnesPratiquesdeFabrication:
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3.6.3.2 Principedeproduction1bis:Prétraitement/RO/MES/distributionfroideozonée
• IdemPrincipedeproduction1.• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclefroideozonéenon
recommandée.• Cettesolutionesttoutdemêmeprésentéecarproposéeparcertain
fournisseur(bouclefroideoubouclefroideozonée).
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3.6.3.3 Principedeproduction1:coûts
• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméàü 675000€HT.
• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:
ü 675000€HT/6720m3/10ans=10€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà
ü 140000€HT/6720m3=21€HTlem3d’EPPIVproduit.• CeprixpeutêtreplusélevésileMESestalimentéàpartird’EPV.Ilpeutêtre
estiméàenviron28€HT.• Conclusion:
o Lecoûtglobalsur10ans=31(38)€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=21(28)€HT/m3
3.7.4 Productiond’EPPIparunensemblemembranaire
3.6.4.1 Principedeproduction2:Prétraitement/RO/EDI/UFdistributionfroideozonée
• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimineladuretédel’eaupotable,
• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eauadoucie,
• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbonactif,
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• Unecuvededis-connexionayantunfonctionnementcontinudelaproductionmembranairepermetlemaintiend’unequalitémicrobiologiquedel’EPPIVproduiteconstanteensortiedeRO/EDI/UF,
• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltonsproduitdel’eaudéminéraliséequialimentel’EDI,leconcentraestéliminéàl’égout,
• L’EDIéliminelesionsrésiduelsmaisn’aaucuneinfluencesurlesmatièresorganiques,
• L’eaudéminéraliséeproduiteparl’EDIalimenteuneultrafiltrationayantunseuildecoupurede6000daltonsquiéliminelesendotoxinesprésentesdansl’eaudéminéralisée,
• Lerendementest67,5%,sinousconsidéronsleproducteurdanssaglobalité(RO/EDI/UF),
• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclefroideoufroideozonéenonrecommandée.
• Cettesolutionesttoutdemêmeprésentéecarproposéeparcertainfournisseur(bouclefroideoubouclefroideozonée).
3.6.4.2 Principedeproduction2bis:Prétraitement/RO/EDI/UFdistribution
chaude• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimine
laduretédel’eaupotable,• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eau
adoucie,• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbon
actif,
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• Unecuvededis-connexionayantunfonctionnementcontinudelaproductionmembranaireRO/EDIpermetunmeilleurmaintiendelaqualitémicrobiologique,
• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltonsproduitdel’eaudéminéraliséequialimentel’EDI,leconcentraestéliminéàl’égout,
• L’EDIéliminelesionsrésiduelsmaisn’aaucuneinfluencesurlesmatièresorganiques,
• L’eaudéminéraliséeproduiteparl’EDIalimenteuneultrafiltrationchaude(70°C)circulantsurelle-mêmeayantunseuildecoupurede6000daltonsquiéliminelesendotoxinesprésentesdansl’eaudéminéraliséeetalimentelacuvedestockageàchaud
• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandée.
Recommandationsprovisoiresdel’Annexe1:
3.6.4.3 Principedeproduction2:coûts
• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméàü 515000€HT.
• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:
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ü 515000€HT/6720m3/10ans=7,7€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà
ü 101000€HT/6720m3=15€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:
o Lecoûtglobalsur10ans=22,7€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=15€HT/m3
3.7.5 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)
3.6.5.1 Principedeproduction3:Prétraitement/TCS/distributionchaudeoufroideozonée
• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimineladuretédel’eaupotable,
• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eauadoucie,
• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbonactif,
• L’eauadoucie,dé-chlorée,filtréeproduitealimenteledistillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)
• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeoufroideozonéenonrecommandée.
3.6.5.2 Principedeproduction3:coûts
• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméàü 609000€HT.
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• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:
ü 609000€HT/6720m3/10ans=9€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà
ü 75000€HT/6720m3=11,2€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:
o Lecoûtglobalsur10ans=20,2€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=11,2€HT/m3
3.7.6 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)
3.6.6.1 Principedeproduction4:Prétraitement/UFouRO/TCS/distributionchaudeoufroideozonée
• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimineladuretédel’eaupotable,
• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eauadoucie,
• Uneultrafiltrationayantunseuildecoupurede80à100000daltonséliminelesparticulesetlacontaminationbactérienneouuneosmoseinversequipermetégalementd’éliminerlasiliceprésente,
• L’eauadoucie,dé-chlorée,filtréeproduitealimenteledistillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)
• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeoufroideozonéenonrecommandée.
3.6.6.2 Principedeproduction4:coûts
• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméà
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ü 720000€HT.• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:
ü 720000€HT/6720m3/10ans=10,7€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà
ü 90000€HT/6720m3=13,4€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:
o Lecoûtglobalsur10ans=24,1€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=13,4€HT/m3
3.8 Résumédescoûts:Producteur Désignation Coût
d’investissement€HT/m3
Coûtdefonctionnement
€HT/m3
CoûtGlobal€HT/m3
Classement
1 MES 10 31 MES 21(28) 41 MES 31 42 RO/EDI/UF 7,7 12 RO/EDI/UF 15 32 RO/EDI/UF 22,7 23 TCS 9 23 TCS 11,2 13 TCS 20,2 14 UF/TCS 10,7 44 UF/TCS 13,4 24 UF/TCS 24,1 3
Amortissementsur10ans
• LesmeilleurscoûtsdefonctionnementsontréalisésaveclesproducteurTCSouUF(RO)/TCS,cettetechnologiedeproductiond’EPPIVesttrèsrobusteetfacileàmaintenir.
• Lescoûtsdefonctionnementdeproductionmembranaired’EPPIVestentroisièmeposition.
• Bienévidemmentlaproductiond’EPPIVparMESalescoûtsdefonctionnementlesplusélevés.
• Concernantlescoûtsglobaux,leconstatestqueladistillationparTCSestenpremièrepositionpuislaproductionmembranaireRO/EDI/UFendeuxièmeposition.
• Sinousparlonsderobustesseetdefiabilité,nouspouvonsclasserlesproducteursdelamanièresuivante:1erMESou1erTCS,3èmeUF(RO)/TCS,4èmeRO/EDI/UF.
4. Aspectmicrobiologiqueetretourd’expérience4.1 Généralités:
• L’idéedecechapitren’estpastantd’appréciercestechnologiesquantàleurscapacitésàproduiredel’EPPIVrépondantauxdifférentesmonographiesd’un
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pointdevuemicrobiologiquecarelleslesonttoutesmaisd’illustrerlesrisquespotentiels.
• Ilestprobablequ’undistillateurfaisantl’objetd’unemaintenancepréventivenonadaptéeproduiraquandmêmeuneEPPIVdequalitéetcequellequesoitlaqualitédel’eaudéminéraliséed’alimentation.
• Enrevanche,ilestcertainqu’unsystèmemembranairemalentretenunepourrapasproduirelaqualitéattendue.
• Demême,nulbesoindepréciserqu’unebouclededistributionfroidedel’EPPIVnécessiteraunniveaudemaitrisetrèsélevépourfournirlamêmequalitéqu’unebouclededistributionchaude.
• Eneffet,uneEPPIVàunetempératuresupérieureà65°Cenchaquepointdelabouclededistributionetdoncdesurcroità70°Cou80°Couplusoffreunesécuritémicrobiologiquetrèsappréciablequandbienmêmequelquespetitspéchésdedesignauraientétécommis.
• Annexe1:7.7Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesigned,constructedandmaintainedtominimizetheriskofmicrobialcontaminationandproliferationsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.WaterproducedshouldcomplywiththecurrentmonographoftherelevantPharmacopeia.
4.2 Retourd’expérience:• Prenonsleretourd’expérienceci-dessousquiaeulieuilyadeuxansdansun
paysd’Asieetquiconcerneunecontaminationmassived’uneinstallationdeproductionetdedistributiond’EPPIVfroide.
• L’eaudevilleestadoucie,traitéesurcharbonactifpuismicrofiltréepuisalimenteunedoubleosmoseinverseavantd’êtredistribuéeàfroid.
4.3 Ques’est-ilpassé?• Aprèsunand’exploitation,cetterécenteunitédeproductionetde
distributiond’EPPIVn’offrepaslestendancesmicrobiologiquesattendues:ü ContaminationsfréquentesparPseudomonasspp(identifications
biochimiques),ü Aucunecontaminationdétectéedel’unitédeproduction,ü Aucunedétectiond’endotoxinespartestLAL.
4.4 Quellessontlesactionsimmédiatementprises?• Lesiteconcernéouvreunedéviationetcommenceuneinvestigation.• Lesitelancecommeactioncorrectiveunedésinfectionthermiquedela
bouclededistributionavecdel’eausurchauffée.• Lelaboratoirearriverapidementàlaconclusionquecettecontaminationest
lerésultatdemauvaisespratiquesdeprélèvementdel’EPPIV.• Quelquesmoisplustardlemicrobiologisteavoueraqu’ilavaitundoutecaril
s’étaitattenduàtrouverégalementdesgermesdelapeaudespréleveursoudesbacillessporulantsenplusdesPseudomonassilacausen’avaitétéliéequ’auxpratiquesdeprélèvement.
• Defait,etautitredesactionsditespréventives,lestechniciensducontrôlequalité,responsablesdesprélèvementsd’EPPIV,ontfaitl’objetd’unenouvelleformation.
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4.5 Pourquelrésultat?• Celan’aabsolumentrienchangé.• Lesprélèvementsétaientdeplusenpluscontaminés.• Pire,labouclesecontaminaitànouveaudeplusenplusrapidementaprèsles
désinfectionsthermiquesàl’eausurchaufféeaupointdejustifierunedésinfectionthermiquechaqueweek-endlàouunedésinfectionthermiqueannuellepréventiveestgénéralementsuffisante.
• Silesprélèvementsnesontpaslacausedescontaminationsalorsquelestleproblème?
• Lesiteaévoluéetalogiquementconsidéréquelabouclededistributionàfroidd’EPPIVétaitfinalementcontaminéeensonseinparunbiofilm.
• C’estcertainementassezlogiquecomptetenudufaitquePseudomonasestunclassiqueduphénomène.
• Unbiofilmdanslesbouclesdedistributiond’eauxàusagepharmaceutiqueestunestratégied’adaptationcourantepourlasurviedenombreuxmicro-organismes.
• Lamatricedubiofilmestcomposéedeplusieursélémentschimiques.• Latempératureappliquéeetappropriéeestlameilleurepréventiond'un
biofilmdansunebouclededistributiond'eauxàusagepharmaceutique.• Maisunefoiscontaminée,untraitementthermiqueàluiseultuera
probablementtouslescontaminants,cequiestunbondébut,maisaunimpacttrèslimitésurl'éliminationdelamatriceelle-même.
• Siunbiofilmn'estpascorrectementéliminé,lesdébrisorganiquesetcellulairesrésiduelspeuventfavoriserlacroissancedenouvellesbactériesubiquitairesetlacolonisationparunnouveaubiofilm:leseauxpharmaceutiques,ycomprisl’EPPIV,nesontenréalitépasstérilesetpeuventensemencerdenouvellesbactériesvéhiculéesparl'eau…
• Lerisqueestdefinalementdéclencheruncerclevicieux:plusletraitementthermiqueestfréquent,pluslebiofilmrevientviteetplusfortsilamatricecellulairen’estpasretirée.
• Leretraitdelamatriceestdoncuneétapenécessairedanstoutprocessusderestaurationetunnettoyageenprofondeurdelatuyauterieestunélémentnécessaireducontrôledelacontamination.
• Pouréliminerefficacementlesbiofilms,ilestgénéralementnécessaire:ü Toutd’abord,deprocéderàuntraitementalcalin(parexempleNaOH,
KOH)pourhydrolyserlebiofilmetaideràledécrocherdelasurfacedelatuyauterie;
ü Puis,untraitementthermiqueàl’aided’eausurchaufféeparexemplepeutêtreefficaceAPRÈSl'éliminationinitialeenraisondelapénétrationdelachaleurdanslescrevassesoùlebiofilmpourraitrésider.
• Lesiteafinalementfaitl’acquisitiond’unsystèmed’ozonationpourdésinfecterchimiquementlabouclededistributiond’EPPIVtouteslesnuits.
• Cetteactionpourraitêtreunetrèsbelleactionpréventivesilebiofilmoulatempératurededistributiondel’EPPIVétaitlacauseracine.
• Maisiln’enétaitrien.
ArticleSylvieGenouxAubert;RobertNeri;OlivierChancel
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• Pire,l’ozoneaeuuneffetparadoxalenmasquantlacontaminationinitialequifinalementn’étaitpasdanslabouclededistributionmaisdansleproducteurd’EPPIV.
• Ditautrement,lacontaminationdétectéedanslabouclen’étaitfinalementquelaconséquenced’unecontaminationplusenamont.
4.6 Quelleétaitalorslavraiecauseracine?• Enpremièreintention,etaprèsuneprogressioncentimètreparcentimètrele
longdeséquipementsdecetteinstallation,ilafalluconsidérerquelacauseracineétaitfinalementlamaintenancepréventivedufiltreàcharbonactif.
• Aulieud’êtrenoir,lecharbonétaitvert-bleu.• Cecharbonactifapourobjetderetirerlechloredanssatotalitédel’eaude
villeautrementc’estunpoisonpourlesmembranesd’osmoseinverse.• C’estégalementunexcellentsupportpourlesbiofilms.Ilétaitremplacéune
foisparan.
4.7 Maispourquoicompareravecl’Europe?• Toutlemondesaitquepourtrouverunecauseracineilestutiledeseposer
uncertainnombredefoispourquoi?pourquoi?pourquoi?• Cinqfoishabituellementpourconserverlatradition.• Defait,pourquoicefiltreàcharbonactifétaitremplacéuneseulefoisparan
danscecontexte?• Parcequel’installationavaitétéconstruiteàl’identique,designETprocédures
d’utilisation,d’unepremièreinstallationconstruiteenEuropeavecdel’eaupotableendébutdeprocédédeproduction.
• Lavraiecauseracine,celleditefinale,étaitculturelle.• Lesiteeuropéenasouhaitéquelesiteasiatiqueexploiteuneinstallationde
productiond’EPPIVselondesstandardspropresàl’Europeensurestimantsansdoutelacapacitéd’unsystèmemembranaireàretirersuffisammentlesmicro-organismesàpartird’eaudevillequin’estpasencoreaustandardeuropéen.
4.8 Quelleestlaréponsepréventivelaplusappropriée?• Enpremièreintention,labonneréponsepréventiveétaitpourainsidireune
meilleureadaptationdelafréquencedechangementdufiltreàcharbonactifpourtenircomptedelaréalitémicrobiologiquedel’eaude«Ville»etdelanonprésencedechlore.
• C’esteffectivementcequiaétéréalisé.• Ensecondeintention,peut-êtreaurait-ilfallutenircompteégalementdela
causelaplusenamontetfinalementd’unemauvaiseadéquationd’unsystèmedeproductiond’EPPIVmembranairepourcecontexteasiatique.
• Sansdoutequ’unedistillationauraitétébeaucoupplusindépendantedelaqualitédel’eauinitialeetdoncplusadaptéeàcecontexte.
4.9 Retourd’expériencesurlesrisquesassociésàunebouclededistribution.
• Leprésentretourportesurlamêmeinstallationdécriteetsurlemêmeépisodedecontamination.
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• Ceretours’intéresseàlaprésenced’endotoxinesetdoncdavantageauxconséquencesd’unecontaminationmicrobiologiqued’uneboucled’EPPIV.
• Ceretourn’estfinalementpasdirectementliéaufaitquelabouclededistributionestfroidemaisenesttoutdemêmeunerésultante.
• Eneffet,laboucleauraitétéchaudequelerisquedebiofilmauraitétéréduit…
• Cetteintroductionpeutêtretrompeuse.• Ellepeutlaisserpenserquelesiteaconstatéuneprésenceexcessive
d’endotoxinesdufaitdelacontaminationmicrobiennedelaboucled’EPPIV.Etbien,cen’estfinalementpaslecas.
• C’estenfaitl’inverse.MalgrélescontaminationsrécurrentesparPseudomonas(identificationbiochimique)aucunsignalfaibleenendotoxinesn’apuêtredétecté.
• PuisquetouslestestsLALétaientinférieursàlalimitededétectionlorsdesépisodesdecontaminationparPseudomonas(identificationbiochimique),bacilleàGramnégatif,l’EPPIVétaitdoncconformesauxmonographiesusuelles,ycomprisUS,EUetJP.
• Cettenondétectionaétévuecommeunfaitrassurantdanslecadredel’analysed’impactinitialementréaliséeparlesite,enaucuncascommeunfauxnégatif.
• Quelquessemainesaprèsledébutdel'épisodedecontamination,lecontaminants'estfinalementrévéléêtreunSphingomonaspaucimobilisparidentificationgénotypique(PCR)aulieud'unPseudomonassppparidentificationbiochimique.
4.10 Celachangebeaucoupdechose.• LesrésultatsLALNEPEUVENTPASêtreconsidéréscarletestLALn’estPAS
pertinentetentraîneraunFAUXNÉGATIF…• Laprésenceetl'adaptationdeSphingomonassppdansdel'EPPIV,adéjàété
largementdocumentée.• LetestLALconsisteàdétecterouàquantifierlesendotoxinesdebactériesà
Gramnégatifàl’aidedulysatd’amebocytesdeLimuleou«crabeferàcheval».
• LetestLALréagitaveclesLipoPolySaccharide(LPS),quisontuncomposantmembranairedesbactériesàGramnégatif.
• Maisvoilà,Sphingomonasspp,contrairementauxautresbacillesàGramnégatif,necontientpasdeLPSdanssacapsuleexternemaiscontientdesGlycoSphingoLipid(GSL).
• Parconséquent,etmalgrélaprésencedeGSLdansl’EPPIVvracletestLALnepeutpasréagiretnepeutdoncpasdétectercetyped’endotoxines.
• Ditautrementetenfonctionducontexteunrésultatdutype<0,25UI/mLdansuncertificatd’analysed’EPPIVnesignifiepasnécessairementquel’EPPIVestconforme!!
ArticleSylvieGenouxAubert;RobertNeri;OlivierChancel
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5. Conclusion5.1 Productionsetdistributionsd’EPPIV
• Concernantlaproductionmembranaired’EPPIV:ü Unedéfaillancedel'unedestroistechnologies(RO/EDI(ouRO)/UF)aun
impactnégatifsurlaqualitédel'EPPIVproduite.ü Lescoûtsdelamaintenanced’uneproductionmembranaireest
supérieureàdesdistillateursdetypeunMESetTCScarlamaintenanceestréduite(pasdemembranesRO,pasdemembraneEDI,pasd’UFetégalementaucuntestd’intégritéréalisésurlesUF).
ü Lesexigencesanalytiquessontsupérieurespouruneproductionmembranairecarlerisquedecontaminationbactérienneestplusimportantquepourundistillateur(aucunrisquedeprésencedebiofilm).
• Laqualitédel’EPPIVproduitepardistillationestindépendantedelaqualitédel’eaupotabled’alimentation,tandisquelaqualitédel’EPPIVproduiteàl’aided’uneproductionmembranaireestdirectementinfluencéeparlaqualitédel'eaupotable.
• Ladistillationparthermocompressiondevapeuralimentéeeneauadoucieetdé-chloréeestlemoyenlepluséconomeenénergiepourproduiredel’EPPIV.
• LeTCSaunrendementsupérieurauxautrestechnologies.• L’évaporationdel’eauadoucieetdé-chloréealimentantledistillateurTCSse
faitàunetempératurede135°C.• L’évaporationdel’eaudéminéraliséealimentantledistillateurMESsefaità
unetempératurede165°C.• LesdistillateursàMESsontdoncplussensiblesàl'entartrageetàlacorrosion.• LedistillateurTCSn’estpassoumisàuncontrôletousles10ans(équipement
sousvide).
5.2 Microbiologie:• LestestsdedétectiondesendotoxinesutilisantlesréactifsLAL(Limulus
AmebocyteLysate)ourFC(recombinantFacteurC)détectentlaprésencedeLPS(Lipopolysaccharide)partieinternedelamembranedesbactériesGramnégatif.
• Danslecascité,leSphingomonaspaucimobilisidentifiétardivementpartechniquePCRetbienqu’étantGramnégatif,n’apasdeLPSdanssamembraneetn’estdoncpasdétectableparlestestsLALourFC.
• Danscecasbienparticulier,lesdifférentstestsderoutineréaliséspouranalyserlaqualitédel’EPPIVprennenttoutesleursimportances.
• Bienqueletauxd’endotoxinessoitinférieuràlalimitede0,25EU/ml,qu’enest-ildelarecherchedegermestotaux,leSphingomonasneprésentantpasd’exigencesparticulièresdecultureaétédétectémaismalidentifiéetaconduitàdemauvaisesinvestigationssachantqu’ilestpossibled’avoiruneabsencedeLPSmalgréuneprésencedegermes.
• LetestBETestbiencomplémentaireauBioburden.• D’autrestestspourraientpermettreladétectiondegermesGram-sans
endotoxines,commeletestlapin(RabbitPyrogenTest-RPT)ouletestMAT
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(MonocytesActivationTest),cestestspermettentladétectiondetoutessubstancespyrogènesdontcellesnondétectéesparlestestsendotoxines.
• LeShingomonasdevraitêtredétectéparcetteméthode.Qu’auraitapportéuneréponsepositive?Est-cel’identificationparPCRn’auraitpasattirél’attentionplusrapidement?
• Plusspécifique,deslaboratoiresspécialiséspeuventmettreenévidenceleGSL(Glycosphingophospolipides)partechniqueELISAutilisantdesanticorpsspécifiques.
• D’unpointdevuesantépublique,descasdebactériémiesàSphingomonaspaucimobilis(Sp)avechyperthermiesuitesàdesperfusionsd’immunoglobulinesontétérapportés.
• LeshémoculturespositivesàSphingomonasSpontpermislediagnosticdebactériémiesurcathéter.
• L’évolutionaétéfavorablesousantibiothérapieetretraitdumatérielmisencause.
• SphingomonaspaucimobilisestunbacilleGram-négatifnonfermentant(BGNF),aérobie,pigmenté,possiblementpathogènepourl’hommenotammentenprésencedematérielétrangeroud’immunodépression.
• Germeenvironnemental,delafamilledesSphingomonadaceae,ilestcependantbeaucoupplusfacileàtraiterquelesautresBGNF.
• Lescasdécritsdanslalittératuresontsouventbéninsetassociésàdesdispositifsinvasifs.
• Lafaiblemortalitéestprobablementdueàl’absencedelipopolysaccharidestypiquesetd’endotoxine.L’antibiothérapiedoitêtreassociéeauretraitdesdispositifsinvasifs.