Post on 06-Aug-2019
H.P. Sinn
Sektion GynäkopathologiePathologisches Institut der UniversitätHeidelberg
Die „hot topics“ der Tumorentstehung –wo geht der Weg hin?
Agenda
� Pathogenese der Vorläufer?
� Molekulare Klassifikation auch für
Vorläuferläsionen?
� Welche Nomenklatur?
B-Klassifikation im Screening
B1 Normalgewebe / nicht repräsentativ
B2 Benigne Veränderung, die die Bildgebung erklärt
B3 Läsionen mit unsicherem biologischem Potenzial
B4 Verdacht auf KarzinomB5 Malignom
a = In-situ-Karzinom b = invasives Karzinom c = nicht zu entscheiden, ob invasiv oder in situ d = Malignom anderer Histogenese)
� Läsionen mit Risiko eines assoziierten DCIS oder invasiven Ca:ADH, FEA, ALH, LN
• Inhomogene Läsionen
mit Sampling-Risiko:- Phylloidestumor,- Papillom- Radiäre Narbe
B3B3
Neue Entwicklung bei der Analyse von Vorläuferläsionen
� Expressionsanalyse von Vorläuferläsionen
� Unterschiede bei niedrig und hoch-malignen Läsionen
� Neues Modell Hormonrezeptor-positiver Läsionen
� Abgrenzung klonaler von hyperplastischen Läsionen
Molekulare Klassifikation der Vorläufer
40% der DCIS weisen einen c-erbB2 Phänotyp auf
� Klassisches
Komedotyp-DCIS
� HER2 +++
ER –
PR –
� Vorläuferläsion
nicht bekannt
E-48329/97
Das HER2-Amplicon
� Das HER2-Amplikon
betrifft multiple Gene
� Größe 35’000 bp
� Keine Mutation der
amplifizierten Gene
� Mechanismen der
Amplifikation unklar
Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008
Mechanismen der HER2-Amplifikation
� Aktives erbB2-Protein in der
Embryogenese
� Suppression des erbB2-Proteins
in differenzierten, ER-positiven
Zellen und Basalzellen
� Repressoren von erbB2: FOXP3,
PAX2, GATA4, PEA3,
CSDA/ZONAB, MYB
� Diese sind an der ER-Pathway
gekoppelt
� Durch Inaktivierung der
Repressoren Überstimulation
und Amplifikation von erbB2
� Konsekutive Inaktivierung von ER
durch den NFKK Pathway
Cancer Cell International 9:5, 2009
ER+ und ER- Mamma-Ca mit HER2-Amplifikation haben ähnliche aCGH Profile
Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008
PCA Analyse von 4532 Mamma-Ca
Sinn et al. (unpublished data)
Formale Pathogenese und Klassifikation der Vorläufer des Low-Grade-Pathway
LIN 1/ALH
FEA ADH
LIN 2
lg-DCIS
LIN 3
duktalduktal
lobulärlobulär
Zylinderepithelveränderungen und FEA
CCM CCH
ohneAtypien
ohneAtypien
CCM mit Atypien CCH mit Atypien
mitAtypien
mitAtypien
Zylinderepithelveränderungen und FEA
CCM CCH
ohneAtypien
ohneAtypien
FEA FEA
mitAtypien
mitAtypien
Klassifikation der Kolumnarzellveränderungen
Traditionelle Terminologie
und Europ. Guidlines
� Kolumnarzellmetaplasie
� Kolumnarzellhyperplasie
� Kolumnarzellmetaplasie
mit Atypien
� Kolumnarzellhyperplasie
mit Atypien
WHO 2003
� Kolumnarzellmetaplasie
� Kolumnarzellhyperplasie
� Flache Epithelatypie (FEA)
Schnitt, 2003
FEA
CCH
Kleinzystische AdenoseCCH/
FEA
Sklerosierende
Adenose
Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)
DIN 1a(FEA)
DIN 1b(ADH)
DIN 1c(DCIS G1)
DIN 1DIN 1
DIN 2 und 3DIN 2 und 3
DIN 2(DCIS G2)
DIN 3(DCIS G3)
Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)
� DIN 1a Flache epitheliale Atypie
� DIN 1b Atypische duktale Hyperplasie (ADH)
� DIN 1c Duktales Carcinoma in situ, Grad 1
(cribriform / mikropapillär)
� DIN 2 DCIS, Grad 2 (cribriform / mikropapillär
+ Nekrosen oder Atypien)
� DIN 3 DCIS, Grad 3 (gering differenziertes
DCIS +/- Nekrosen)
Duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN)
Nachteile
� Spiegelt das heutige Verständnis der Molekularbiologie nicht wieder
� Nicht anwendbar für seltenere Formen� Vermischt Typing und Grading der intraduktalen Neoplasien� Keine Anwendung in grossen Zentren und Literatur
Sinn, J Mol Med 2009
Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca
Kolumnarzellveränderungen sind das missing link
Sinn, J Mol Med 2009
Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca
Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen
RR
UDH ADH/ALH DCIS
1,5-2
3-5
8-10
Nurses‘ Health Study (n=121.000)
BCDDP (Nashville, n=280.000)
Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978
UDH ADH DCIS Ca
UDH und ADH: Morphologische ÄhnlichkeitenGenomische Verschiedenheit
Böcker, J Pathol 2001; 195: 415–421.
UDH ADH lg-DCIS
Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen
� Molekularpathologisch kein Kontinuum
� Pathogenese niedrig- und hochmaligner
Läsionen unterschiedlich
� Abgrenzung Hyperplasie / Neoplasie fehlt
� Übergang von UDH in ADH nicht belegt
Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978
UDH ADH DCIS Ca
Präkanzeröse Veränderungen der Mamma:Ein morphologisches Kontinuum?
Atypische Hyperplasie DCISInvasivesKarzinom
Einfache Hyperplasie
FEAInv. tubuläres
KarzinomCCC
Ähnliche genetische Veränderungen von niedrig malignen Vorläufen und G1-Karzinomen
� FEA
� LN
� ADH
� lg-DCIS
� Tubular Ca
Low grade precursor lesions -> low grade invasive ca.
High grade precursor lesions -> high grade invasive ca.
11q21-2316q23
Klonale Verwandschaft des invasiven tubulären Karzinoms mit FEA und ADH
� Klonalitätsanalyse invasiver
tubulärer Karzinome und deren
Vorläufer mittels mitochondrialer
DNA
� Die Hälfte der invasiven Ca. sind
klonal verwand mit niedrig
malignen Vorläuferläasionen� CCL/FEA: 5/11 (45%)� ADH/DCIS: 3/6 (50%)
Aulmann et al.: Am J Surg Pathol, 2009
Verallgemeinerung des Konzeptes:HELU (Hyperplastic enlarged lobular units) (HELU):
� Histologische Charakteristika� Stark vergrößerte und distendierte Läppchen� Multifokale, bilaterale Läsionen� Zylinderepithelialveränderungen (ELUCA)� Häufig assoziiert mit Mikroverkalkungen� Übergänge in FEA, ADH, LN möglich
� Molekulare Characteristika� Stark erhöhte Expression des nukleären
ER-α Rezeptors� Signifikane erhöhte Proliferation� Signifikant erniedrigter EGF
� Mechanismen der ERα - Überexpression unbekannt
Lee, Br Cancer Res 2005
Implikationen für die Interpreatation benigner Mammabefunde
� Der allgemeine Begriff „proliferierende Mastopathie“ beinhaltet Läsionen mit prämalignem Potential und sollte vermieden werden
� Die Bedeutung von Zylinderepithelmetaplasien, die häufig mit Mikroverkalkungen assoziiert sind muss neu bewertet werden
� Strategien wie mit neoplastischen Veränderungen niedriger Malignität umgegangen (LIN, FEA, ADH, HELU/ELUCA) werden soll, müssen entwickelt werden
Der Ausgangspunkt des DCIS, high grade, ist nicht bekannt
Sneige, Adv Anat Pathol, 2002
■ Biomarker
vandeVijver, ONCOMINE data
G1 G2 G3
■ Genexpression
■ Keine nachweisbare Assoziation mit der proliferierendenMastopathie
Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ
Prevalence of breast cancer
subtypes in DCIS
� Basal like 8%
� Luminal A 61%
� Luminal B 9%
� HER2 +++ / ER- 16%
� Unclassified 6%
EGFR
CK5/6
Livasy et al., Hum Pathol 2007
Vorläufer des triple-negativen Mamma-Ca
� Weniger als 10% der DCIS
sind triple-negativ
� Morphologie:� G3� Komedotyp� geringe Größe / frühe Invasion
� Zusätzliche Marker:� Ck 5/6� EGFR� p53
EGFR
CK7 CK5/6
CK14 p53
Dabbs et al., Mod. Pathol. 19, 1506–1511, 2006
BRCA1 Mutationen und basaler Phänotyp
Foulkes et al, JNCI 2003
MedulläresMammakarzinom
BRCA1 Mutation Basal Non-Basal
Nicht vorhanden 45% 55%
Vorhanden 88% 12%
Molekulare Typen des DCIS
� Die Expressionsanalyse
des DCIS zeigt die
gleichen Differen-
zierungscluster wie das
invasive Karzinom
� Zusätzlich ein
gemischtes Cluster
Allred, Clin Cancer Res 2008
Progression Low-Grade -> High-Grade Pathway?
Allred, Clin Cancer Res 2008
IBC
Gene expression profilingof invasive breast cancer
„The time has come to
divide breast cancer into
clinically relevant
molecular subgroups.“
Martine J. Piccart-Gebhart
NEJM 2006
Saying what we think gives us a
wider conversational range than
saying what we know.
Cullen Hightower, 1923 -