Post on 16-Nov-2021
Diabetes en nierziekten;
een moeilijke combinatie?
Prof. Robert Hilbrands – diabetoloog-nefroloog
Kliniekhoofd Diabeteskliniek UZBrussel
titel2 28-3-2017
“The onset of diabetic nephropathy is a turning point in the life of a diabetic
patient”
Eberhard Ritz
Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition
titel3 28-3-2017
Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging
van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1
als 2 diabetes
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie
Type 1 diabetes
Groop et al. Diabetes 2009
Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): n= 4210
eGFR
Groop et al. Diabetes 2009
Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane):
1997-2006
Effect op mortaliteit
• Normoalbuminurie geen verhoogde mortaliteit
• Microalbuminurie 2.8x
• Macroalbuminurie 9.8x
• Eindstadium nierfalen 18.3x
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie
Type 1 diabetes
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie
Type 2 diabetes
Adler et al. Kidney Int. 2003 p 225
Hoe vaak komt ESRD voor bij diabetes?
Historisch: 25-40% ontwikkelen diabetes nefropathie na 25
jaar ziekte
Trend tot afname incidentie over laatste jaren (zowel type
1 als 2)
Voornaamste oorzaak ESRD en dialyse (25-55% van alle
ESRD)
Onvoldoende betrouwbare epidemiologische data
titel8 28-3-2017
Pathofysiologie
Pathofysiologie
titel9 28-3-2017
Best beschreven bij Type 1 diabetes
Type 1 = Type 2?
Type 2 eveneens vasculaire ziekte
Pathofysiologie
titel10 28-3-2017
Slechte glycemie controle niet altijd geassocieerd aan
neforpathie
Goede glycemie controle voorkomt niet altijd DN
Familiale clustering van DN bij zowel Type 1 als 2*
Genetische component
*Seaquist et al. NEJM 1989
Pathofysiologie
Risico factoren buiten glycemie dragen bij aan de
ontwikkeling en progressie van DN
Duur diabetes
Genetisch (familiale geschiedenis)
Roken
Bloeddruk
Gewicht
Hoog urinezuur
Moleculaire mechanismen
Metabole ontregeling initieert DN
DCCT trial 50% reductie DN bij intensieve behandeling
UKPDS idem
Advanced Glycation End products (AGE)
Reidy et al. JCI 2014
Moleculaire mechanismen
Morrens a, Gillard P, Claes K; Tijdschrift voor Geneeskunde 2015
Moleculaire mechanismen
Morrens a, Gillard P, Claes K; Tijdschrift voor Geneeskunde 2015
Reidy K et al. JCI 2014 p2333
Structurele afwijkingen
Podocyte ‘weakest link’
Reidy et al. JCI 2014
Aantal podocyten correleert
met proteinurie en progressie
DKD
Verdikking GBM
Kimmelstiel-Wilson nodule
(nodulaire glomerulosclerose)
Diffuse glomerulosclerose
Renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)
Systemische activatie niet goed bewezen
Intra-renale RAAS activatie waarschijnlijk cruciaal
Angiotensine II (AT II) – extra-renale effecten
Verhoogde glomerulaire druk
Cel proliferatie
Hypertrofie
Matrix expansie
Cytokine (TFGbeta) synthese
*Esteghamati A, Nephol Dial Transplant 2013
Kliniek en diagnose
Microalbuminurie gecentreerde hypothese
Diagnose - consensus
Albuminurie >30 mg/g creatinine
en/of
eGFR <60 ml/min/1.73m2
Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)
Microalbuminurie 30-300mg/g creatinine
Macroalbuminurie >300mg/g creatinine
Trend tot rapportering als continue variabele (ADA/KDIGO)
eGFR daling versus albuminurie
Joslin Study on the Natural History of Early Renal Decline in T1D:
Normoalbuminurie 10% eGFR ‘dalers’ (>3.5 ml/min/jaar)
Microalbuminurie 32%
Macroalbuminurie 50%
Krolewski Diab Care 2015
Tijd tot ESRD
Snelste dalers: 5-15 jaar
Traagste dalers: 25-30 jaar
eGFR achteruitgang bij macroalbuminurie (n=240)Type 1 diabetes, n=240, normal eGFR at study entry
Krolewski A Diab Care 2015
50%
25%
25%
Gagnum et al. Diabetes Care 2017; p38
Eindstadium nierfalen (ESRD) bij type 1 diabetes
33 van 719 patienten (4.6%) ontwikkelen ESRD
Gemiddeld 23.6 jaar (14.2-33.5) na diagnose
Diagnose Diabetes Nefropathie (DN)
Dus…..
Albuminurie is geen perfecte merker
Niet iedereen met DN heeft een albuminurie!!
Normoalbuminurie sluit DKD niet uit
UKPDS (T2D): 51% met eGFR <60 ml/min heeft nooit
albuminurie
Diagnose
Verschil in snelheid GFR daling in verschillende
studies
Waarschijnlijk is DN meer heterogeen dan tot
nu gekend
Meer kennis noodzakelijk van pathofysiologie
Biopsie bij diabetes patiënten
Totaal 620 diabetes patiënten
Retrospectieve studie
19 patiënten met Type 1 diabetes (meeste T2D)
37% geïsoleerde diabetes nefropathie
36% Niet-diabetes nefropathie
27% Niet-DN op DN achtergrond
Sharma et al. cJASN 2013, p1718
Diagnose in praktijk - guidelines
Albuminurie - nierschade Staal (mg/g creatinine)
Sensitiviteit en specificiteit >85% t.o.v. 24h collecte
2 op 3 stalen positief binnen 3-6 maanden
Ochtend urine
Steriel
Glomerulaire filtratie ratio (GFR) – nierfunctie Serum creatinine (schatting, eGFR)
MDRD
CKD-EPI (voorkeur)
Creatinine klaring (24h urine collecte)
Definitieve diagnose = biopt (nefroloog)
Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)
Diagnose - praktisch
Meest eenvoudig bij Type 1 diabetes
Start screening vanaf 5 jaar na diagnose
Microalbuminurie 7-10 jaar na diagnose op 2 van 3 stalen
Aanwezigheid van (background) retinopathie (>90%)
Aanwezigheid van hypertensie
Diagnose - praktisch
Moeilijker bij Type 2 diabetes
Screening reeds bij diagnose!
Vaak late diagnose diabetes, 20-30% reeds microalbuminurie bij
diagnose
Slechts retinopathie bij 50-60% dus afwezigheid sluit DN niet
uit!
Hypertensie vaak reeds voordien aanwezig (tot 80%)
Vaak al gestoorde GFR
Onderliggende vaatziekte, co-morbiditeiten, poly-pathologie
Afwezigheid proteïnurie sluit DN niet uit!
NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007
Diagnose DN bij type 2 diabetes
• Directe oorzaak: Diabetes nefropathie
• Indirecte oorzaak: autonome dysfunctie blaas, urineweg
infecties, macrovasculaire angiopathie
• Geen oorzakelijke link: Non-Diabetic CKD
Retinopathie + >300mg/g suggestief voor DKD
Geen retinopathie + <30 mg/g suggestief voor non-DKD
Chawla L NEJM 2014, p58-66
Stadium chronische nierinsufficientie
Zeer nuttig als de patient zijn stadium kent!
0.3%
2.5%
32%
46%
9%
Wanneer een andere oorzaak uit te sluiten?Nefroloog
Microscopische hematurie
Lage eGFR (<45 ml/min) of snelle achteruitgang eGFR
Snel toenemende proteïnurie en nefrotisch syndroom
Macroalbuminurie zonder voorafgaande microalbuminurie
Proteinurie >1 g/g creatinine
Therapie resistente AHT
Symptomen van systemische aandoening
>30% afname GFR binnen 2-3 maand na opstarten ACEi/ARB
<10 jaar type 1 diabetes
Afwezigheid (background) retinopathie bij Type 1 (niet Type 2)
ADA Guidelines 2015; NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007
Preventie en behandeling
Multifactoriële aanpak
Behandeling - multifactorieel
Glycemie controle
Bloeddruk controle
Lipiden controle
Gewichtsverlies, beweging
Rookstop
Gezonde voeding, zoutbeperking
Preventieve maatregelen
Behandeling - multifactorieel
STENO-2 study: Gaede et al. NEJM 2003, p383
50% reductie in CV en microvasculaire complicaties
DCCT – Incidentie GFR<60 ml/min/1.73m2
ESRD 16 in conventional versus 8 in intensive insuline behandeling
DCCT NEJM 2011
N=24
N=46
Type 2 diabetes – glycemie controle en preventie van DN
UKPDSN=3867
ACCORDN=10.251
ADVANCEN=11.140
HbA1c intensive group 7.0 6.4 6.4
HbA1c standard group 7.9 7.5 7.0
Treatment period (years) 12 3.5 5.0
RR microalbuminuria -33% -21% -9%
RR macroalbuminuria -34% -31% -30%
RR doubling serum-
creatinine
-74% n.s. n.s.
UKPDS Lancet 1998; ADVANCE NEJM 2008; ACCORD Lancet 2010
Glycemie behandeling bij DN
Welke doelen?
VG
2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas
2010 CKD stadium 3b
2014 AMI waarvoor CABG
Slecht ter been, verblijft in rusthuis
TM
ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker
Diabetes behandeling:
Metformine 1x500mg/d
Uni-diamicron 60mg 1x/d
Consulteert U
HbA1c 8.0% nu
Recente ernstige hypoglycemie…..
Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan
BD 150/60 mmHg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dL
Wat doet u?
titel44 28-3-2017
Casus 1. Mevrouw Grootjans, 79 jaar
Samengevat:
- Vrouw, 79 jaar
- Belangrijke comorbiditeiten
- Nierinsufficientie stadium 3b
- Microvascularie complicaties van diabetes
- Beperkte levensverwachting
- Minder goede cognitieve toestand, frailty
Casus 1.
Prioriteit?
A. HbA1c 8%
B. Ernstige hypoglycemie
C. Hypertensie
D. LDL-cholesterol
Behandelingsopties?
A. Start insuline
B. Start insuline en stop SU
C. Stop metformine
D. Stop SU
E. Stop SU en start DPP4i
F. Stop SU en start SGLT-2
G. Stop SU en start Gliniden
H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient
titel46 28-3-2017
Casus 2. Mevrouw Grootjans, 79 jaar
VG
2005 T2D, AHT, obesitas
leraar
TM
ACEi, calciumantagonist
Diabetes behandeling:
Metformine 1x500mg/d
Uni-diamicron 60mg 1x/d
Consulteert U
HbA1c 8.0% nu
BD 150/60 mmHg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dL
Wat doet u?
titel47 28-3-2017
Casus 1b. meneer Grootjans, 40 jaar
Samengevat:
- man, 40 jaar
- Geen comorbiditeiten
- Normale nierfunctie
- Geen complicaties van diabetes
- Normale levensverwachting
- Weinig fysieke activiteit
Casus 1.
HbA1c controle – praktisch
Individualiseren van behandeling
Vermijden hypoglycemie
Leeftijd en levensverwachting
Diabetes duur
CV complicaties
Rekening houden met vals laag HbA1c bij
gedaalde GFR
DIABETES: behandeling geïndividualiseerd
HbA1c< 6.5%
N levensprognose
en
<75 jaar
Diabetes <5 jaar
en
geen CV anteced.
HbA1c< 7.0%
N levensprognose
en
< 75 jaar
Diabetes ≥ 5 jaar
en/of
CV anteced
HbA1c< 7.5%
N levensprognose
en
≥ 75 jaar
HbA1c< 8.0%
↓levensprognose
Indien voorgeschiedenis van ernstige hypoglycemie:
gedurende 6 maand: + 0,5%
Glycemie behandeling bij DN
Welke behandeling?
HbA1c controle – behandeling
VUISTREGEL 1 : voorkom HYPOGLYCEMIE
VUISTREGEL 2: gebruik GLUCOSEWAARDEN
Hospitalisatie voor hypoglycemie (UK data)
Zaccardi et al. Lancet Diab Endocrinol 2016; 677-85
72% opnames in patienten >60 jaar
Risico factoren voor ernstige hypoglycemie bij patienten
onder sulfonylurea (n=139)
Anti-diabetica en risico op hypoglycemie
ADA, NDT ERBP-EDTA Guidelines 2016
Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014
ADA/KDIGO guidelines UZ Brussel
<70 jaar ≥70 jaar
3 x 850 mg 3 x 500 mg
2 x 850 mg 2 x 500 mg
1 x 850 mg 1 x 500 mg
STOP STOP
Metformine gebruik bij DN
Meeste vrees lactaat acidose op theoretisch basis en niet ondersteund door klinische evidentie!
Onderbreking therapie:
- Contrast onderzoek
- Heelkundige ingreep
- Ernstige ziekte (AMI, sepsis, shock)
- Nefrotoxische medicatie
Terughoudendheid
- Snel progressieve nierziekte
- Leverproblemen, alcoholisme (CI)
- Opstarten diuretica, ACEi, NSAIDs
Sulfonylurea
Voorzichtig bij opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk
Gliquidon (glurenorm) fecaal uitgescheiden, laag risico op hypo
Glipizide (minidiab, glibenese) metabolisatie lever met inactieve metabolieten
Gliquidon/glipidize gebruiken in DN, kan ook bij dialyse patienten
Gliclazide (Uni-Diamicron), Glimepride (Amarylle), voorzichtig opstarten. Stop bij
eGFR <30 ml/min
Gliniden
Voorzichtig opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk
Geen gegevens voor dialyse
BCFI; Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Glycemie behandeling bij DN en gedaalde eGFR
Glycemie behandeling bij DN en gedaalde eGFR
GLP-1 analoog
Weinig gegevens
Stop bij eGFR<30 ml/min
SGLT-2
Niet opstarten zo eGFR<60 ml/min
Stop bij eGFR<45 ml/min
DDP-4 inhibitor
Lage risico op hypoglycemie, gewicht neutraal
Dosis aanpassing bij gedaalde eGFR behalve voor Linagliptine (Trajenta)
Mogen allemaal bij dialyse patiënten
CAVE: risico op pancreatitis? Terugbetaling?
BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Insuline
Alle insulines mogen worden gebruikt bij DKD en dialyse
Werking verandert bij DN doch niet voorspelbaar!
Insuline klaring daalt in parallel met eGFR
Groot belang van educatie, zelf-controle, CGM
Hoger risico op hypoglycemie, vooral bij oudere patienten
Dialyse lagere insuline nood wegens:
verhoogde insuline sensitiviteit door verwijderen inhiberende factoren in
dialysaat
malnutritie
BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde eGFR
Medicatie gebruik bij nierinsufficientie
Clemens et al. Diab Obes Metab 2016; 607
AHT en CV risico management bij DN
Belang van bloeddruk controle
Bloeddruk controle is het meest belangrijk om DKD te voorkomen en
progressie te vertragen
RAAS-blokkers blijven de eerste lijn van de behandeling bij
patienten met albuminurie
*Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***Fioretto P, NEJM 1998; ****UKPDS Lancet 1998
titel63 28-3-2017
Bloeddruk controle: optimale bloeddruk
Streef bloeddruk gemeten op consultatie
<140/90 mmHg
Alle patiënten
met diabetes
(type 1 en 2)
<130/80 mmHg
• Albuminurie
• Chronisch nierinsufficiëntie
• Hoog CVA risico
• Jonge patiënten
Indien mogelijk met minimale
medicatie en zonder nevenwerkingen
Bloeddruk controle - praktisch
Normoalbuminurie – normotensief
Geen behandeling met ACEi/ARB
Onvoldoende evidentie voor effect
Microalbuminurie – normotensief
ACEi/ARB lage dosis
60% minder macroalbuminurie na 2 jaar (type 1)
22% reductie bij na 5 jaar (type 2)
Micro/macroalbuminurie – hypertensief
ACEi/ARB
33-50% reductie doubling serum creatinine
Minder ESRD
Ann Intern Med 2001, 370-379; Ahmad et al. Diab Res Clinic Practice 2003
Belang van lipiden controle
Dyslipidemie komt veel voor bij type 2 diabetes
Statines (±Ezetimibe) verminderen majeure atherosclerotische events bij DN
In zelfde mate als patiënten zonder diabetes
Geen bewezen benefit wanneer gevorderde DN (dialyse)
Fibraten als alternatief doch verhogen creatinine door verminderde tubulaire secretie, moeite GFR te schatten (eGFR<30 ml/min = contra-indicatie)
Combinatie statine-fibraat: meer nevenwerkingen Enkel zo HDL<35 mg/dL en TG>200 mg/dL (ACCORD studie)
Guidelines: gebruik aangeraden voor alle niet-dialyse afhankelijke DN
Streefwaarden/dosis voor DN: geen specifieke guidelines
VG
2005 T2D met retinopathie, AHT, obesitas
2010 CKD stadium 3b
2014 AMI waarvoor CABG
Slecht ter been, verblijft in rusthuis
TM
ACEi, calciumantagonist, diureticum, statine, aspirine, bèta blokker
Diabetes behandeling:
Metformine 1x500mg/d
Uni-diamicron 60mg 1x/d
Consulteert U
HbA1c 8.0% nu
Recente ernstige hypoglycemie…..
Cognitief de laatste tijd langzaam achteruit gegaan
BD 150/60 mmHg, pols 70/min, Regelmatig, LDL-C 88 mg/dL
Wat doet u?
titel66 28-3-2017
Casus 1. Mevrouw Grootjans, 79 jaar
Samengevat:
- Vrouw, 79 jaar
- Belangrijke comorbiditeiten
- Nierinsufficientie stadium 3b
- Microvascularie complicaties van diabetes
- Beperkte levensverwachting
- Minder goede cognitieve toestand, frailty
Casus 1.
Prioriteit?
A. HbA1c 8%
B. Ernstige hypoglycemie
C. Hypertensie
D. LDL-cholesterol
Behandelingsopties?
A. Start insuline
B. Start insuline en stop SU
C. Stop metformine
D. Stop SU
E. Stop SU en start DPP4i
F. Stop SU en start SGLT-2
G. Stop SU en start Gliniden
H. Behouden behandeling en nadruk op dieet/educatie personeel rusthuis/patient
titel68 28-3-2017
Casus 2. Mevrouw Grootjans, 79 jaar
VG
T1D sinds 46 jaar
Retinopathie, ESRD waarvoor hemodialyse 3x/w
Osteoporose
AHT
Niertransplantatie
TM
nexiam, asaflow, prograft, cellcept, medrol
Diabetes behandeling:
Insuline basaal-bolus (Lantus-Actrapid)
Consulteert U
Frequente hypoglycemie, soms ernstig
HbA1c 5.4%
Wat doet u?
Doet u nog screening voor complicaties van diabetes?
titel69 28-3-2017
Casus 3. Mevrouw Silk, 76 jaar
Hoop voor de toekomst?
Nieuwe anti-diabetica?
SGLT-2 inhibitoren en GLP-1 analogen
Nieuwe anti-diabetica en diabetes nefropathie
Getest in type 2 diabetes patienten met een zeer
hoog CV risico!
Nefropathie
ELIXA: tendens tot minder percent stijging albumine/creatinine
ratio (24% vs 34%, p=0.004)
LEADER/SUSTAIN: minder renal events (de novo
macroalbuminurie, verdubbeling creatinine, eGFR<45)
titel72 28-3-2017
GLP-1 analogen – SUSTAIN trial
titel73 28-3-2017
SGLT-2 inhibitoren
titel74 28-3-2017
SGLT-2 inhibitoren
Take Home Messages
DN sterkste predictor van mortaliteit
Albuminurie geen prefecte merker,
normoalbuminurie sluit DN niet uit
Bloeddruk controle essentieel om
progressie te remmen
RAAS blokkade als eerste behandeling
Hypoglycemie vermijden
Dosering medicatie aanpassen