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Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
Rennes, 2015 part 3
Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique
2
1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques
Missions et objectifs 2) Hygiène et sécurité 3) « Synthesis Route Design »
3.1 4 niveaux de développement 3.2 Propriété intellectuelle 3.3 5 parties d’une synthèse
3.3.1 Produit de départ commerciaux 3.3.2 Drug Substance 3.3.3 « APISM » 3.3.4 Dernières étapes
Convergence Impact des rendements
3.3.5 Premières étapes 4) Cas Particulier de l’assymètrie
Synthèse assymètrique et chiralité Résolution et purification
5) Optimisation Simplification procédé Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up Batch process In Process Control et PAT
Plan : Chapitre 3 « Route Design »
3
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
Expedient « synthèse recherche »
Practical « cGMP, Phase I »
Efficient « Phase II/III »
Optimum « Commercial Process »
S’inspirer de l’existant Route design
Optimisation fin de synthèse
Synthèse sous cGMP: procédé figé et validé
Ensemble de la synthèse optimisée: coût
ICH Q7
ICH Q7
Q11
4
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
Expedient synthèse from « Research » Dessinée pour obtenir le maximum de
diversité donc pas forcément la plus intéressante pour le développement
Les chimistes de recherche ont en général explorés plusieurs voies, il conviendra donc de bien les questionner
Une analyse critique de la voie proposée sera effectuée (cf diapo suivante)
5
3.1 Synthesis Route Design: 4 niveaux
Principaux éléments qui obligeront à redessiner une voie de synthèse Hygiène/Sécurité
Intermédiaire allergisant… Brevets bloquants Intermédiaires non cristallisés, Schéma de synthèse non-rationnel
Trop d’étapes de protection-déprotection, chimie non développable…
Cost of goods synthèse trop longue, matières premières trop
chères…
Rappel: SELECT (diapo 13)
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Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638
Chem. Rev. 2006, 3016
N
SO
N
OH
:
Antipsychotic de Zeneca
OHCNH
O
N
F
7Chem. Rev. 2006, 3016
N
SO
N
OH
OHCNH
O
ON
O N
N
OH
FN
F
N
S N
OH
:
1) BH3-pyr
2) HCl
3) LDA, THF
4) NaSEt5) tBuOOH; (-)-DETTi(OiPr)4
Schéma recherche (expedient)
Schéma apparait rationnel, nombre d’étapes.
Exemple de synthèse rationnelle : ZD-3638
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Synthèse Expedient « Research »Practical « cGMP, Phase I »Efficient « Phase II/III »Optimum « Commercial Process »
Le passage d’un niveau de développement à un autre se fait par un travail d’optimisation (chapitre 5) qui utilise au maximum de l’automatisme pour une meilleure productivité:
- Réacteurs en parallèle- Plan d’expérience
Pour limiter les aléas du scale-up et un investissement lourd de remise en cause de la voie de synthèse, la synthèse de recherche est retenue moyennant l’utilisation de réacteurs en verre jusqu’à 100 L. (permettant de couvrir jusqu’à la phase I), assoçiés à des rotavapors de 20L. (AstraZeneca)
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Exemple de stratégie (AstraZeneca) quiconsiste à développer au strict minimumla synthèse afin de développer au plus vite.
On notera que la sécurité et les risques de dérive sont les seuls points pris encompte.
“No work was driven by cost”
Objectif: 1 kg pour clinique en 6 mois.
OPRD 2003 p 53-57
10
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
En parallèle de cette démarche orientée « supply », un autre groupe prendra en charge la refonte de la voie de synthèse si jugée indispensable.
La voie de synthèse doit être revue le plus tôt possible et figée le plus vite possible pour éviter de développer des stades qui ne seraient plus empruntés ultérieurement.
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3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Exemple Ropinirole de GSKCO2H
NO2NO2
CN
NO2
NPr2
O
NO2
NPr2
NO2
NPr2
COCO2H
NH
NPr2
O
1) BH32) HCl3) KCN
4) H2SO45) SOCl26) NHPr2
7) BH3
8) KOEt / (EtOCO)29) H2O2/NaOH10) Pd/C
Synthèseexpedient from Research
Chem. Rev. 2006, 3017NH
NPr2
O
NH
OH
O
NH
OCOPh
O
ClO
OCOPh
NO21) PhCOCl/ZnCl22) Oxydation3) -CH2NO2 4) FeCl3/AcCl
5) Hydrolyse6) H2/Pd
7) TosCl8) HNPr2
SynthèseEfficient(8 stades au lieu de 10et matières premières plus économiques)
12
3.1 Niveau de développement en fonction de la phase
Exemple Ropinirole de GSK
L’investissement dans un développement poussé des étapes de la première synthèse aurait été perdu
Chem. Rev. 2006, 3017
Autre exemple: Synthèse du Candoxatril de Pfizer
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3.2 Synthesis Route Design / IP
IP (propriété Intellectuelle) Idéalement: Route choisie doit être
libre d’exploitation
Même mieux, est-ce qu’une route brevetable peut-être envisagée?
Polymorphe Sels Intermédiaires clés
Ref 1 Chapitre 15
Activité stratégique: Le développement peut participer à la prolongation de la protection industrielle
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3.2 Synthesis Route Design / IP
Exemple
Chem. Rev. 2006, 3014
N
Br
MeO
OMe
NH
ON
NH2NNH2
Remoxipride
Astra
L-(+)-tartaric acid
Voie de synthèse utilisée par larecherche médicinale
Résolution brevetée par un tiers
15
3.2 Synthesis Route Design / IP
En début de développement, et à usage interne à l’entreprise, des lots peuvent être fabriqués par une voie brevetée par un tiers
On vérifiera ensuite si une voie libre peut-être ouverte (voir est-ce que les brevets sont maintenus par paiement des droits) ou si on devra négocier l’utilisation d’un brevet.
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3.2 Synthesis Route Design / IP
Exemple
Chem. Rev. 2006, 3014
N
Br
MeO
OMe
NH
ON
NH2NNH2
NH
COOH NNH2
O
Remoxipride
Astra
L-(+)-tartaric acid
Red-Al
Développement d’une voie de synthèse libre(Retour Chapitre Asym.)
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3.2 Synthesis Route Design / IP
Chercher à passer par des intermédiaires nouveaux qui pourront être brevetés (dans l’exemple précédent, c’est le procédé de résolution qui est breveté et non l’intermédiaire = protection médiocre)
Déposer les brevets de procédés le plus tard possible et préférer la revendication d’intermédiaires nouveaux ou de caractéristiques nouvelles de la molécule à du brevet de procédé.
La rentabilité du développement pharmaceutique repose sur l’IP de la molécule (ce n’est pas la peine de développer un générique), mais aussi sur l’IP des datas cliniques (10 ans).
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3.2 Synthesis Route Design / IP
Logigramme
Chem. Rev. 2006, 3013
RechercheBibliographie
Existence d’antérioritéRoute, procédé
ou intermédiairesoui non Développer la voie
choisieAntériorité = Brevet
Est-ce que les droits sont payés à jour
et sur quels pays
oui
Détermine libertéd’exploitation
et possibilités d’être généPar nouveau brevet
Design une nouvelle voie
Avis départementBrevet et possibilité
license
Analyse décision
1) Expiration prochaine 2) Encore en application
non
non
oui
1)
2)
Nouveau projeten développement
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3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
CommercialRaw material APISM API or DS
Number of steps : 8 in average*
cGMP part3 steps minimum
CaracterisationSaltPolymorphismeSpécifications
Sourcing
(DWCP, Scifinder, Négoce…)
Guideline Q7A:StabilitéPuretéConstitutif
Need to focalized development on last steps:- cGMP (validation, spécifications…)- Impact cost- API definition early
1234 5
* Org. Biomol. Chem. 2006, p 2337
20
Au tout début, le développement chimique doit s’attacher à sélectionner la voie de synthèse « expedient » mais surtout veiller à ce que l’API soit bien caractérisé: Obtenu par une cristallisation purifiante Sels ou base ou acide libre sélectionné
(Forme) Critères : pureté, cristallinité, hygroscopicité,
solubilité, stabilité Définir les « Critical quality attributes »
(CQAs)
API or DS
Forme (sels..)PolymorpheSpécifications
3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS
1
21
Remarque: Les « DS » peuvent être classées en 3
catégories Petites molécules cristallisées Grosses molécules (peptides,
nucléotides..), en général obtenues par lyophilisation
Produits biologiques
API or DS
SelPolymorpheSpécifications
3.3.2 Strategie de synthèse : Partie DS
1
22
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées
4 procédés classiques d’obtention de sursaturation:
Addition Antisolvant Chaud-froid (cf slide suivant) Evaporation (concentration) Reaction avec cristallisation concomitante du produit
(le moins idéal, vérifier si recristallisation possible).
Indispensable de prévoir une étape de filtration dans la cristallisation finale (ou « speck free filtration » pour éliminer les particules, filtre 1µ)
Donc obligation de passer en solution
23
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS) Pour les « petites molécules » cristallisées
Solvant et solubilité « Black’s rule »
Solubilité augmente exponentiellement avec la température: en moyenne double tous les 20°C
Par calcul un rendement de 87 % est attendu pour un delta de 60°C (entre la température de dissolution et la température de filtration) pour une cristallisation directe « chaud-froid »
En résumé: procédé efficace et le plus simple à développer (reproductibilité du point d’amorçage, contrôle polymorphe, taille cristaux, qualité..)
Astra Zeneca in OPRD 2006 p 241, 2010 p 661 et 2009 p 1315.
01
23
4
56
78
9
20 40 60 80
g
T°C
24
Utiliser des solvants Classe 3 ICH Classe 2 possible Classe 4 à proscrire, pas assez connu
Vérifier sur les premiers lots si les teneurs respectent le guideline ICH sur solvants résiduels, sinon retravailler la cristallisation.
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
Part Green Chem: solvants
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Le meilleur solvant pour la cristallisation finale doit: Etre inerte chimiquement Etre très bon solvant à chaud et mauvais à
froid Etre meilleur solvant pour les impuretés Avoir un point d’ébullition assez élevé
(recyclage) Favoriser la croissance cristalline Ne pas donner de solvate S’éliminer facilement par séchage Peu toxique, ininflammable, biodégradable Pas cher….
Screening pour se donner le maximum de choixet donc le meilleur compromis
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
26
Screening de solvants de classe 3 Utilisation du procédé simple de
cristallisation par chaud-froid Détermination du volume minimum nécessaire à
obtention dissolution à reflux Sélection solvant où recristallisation a eu lieu en
refroidissant et rendement/qualité (HPLC, Polymorphisme XRPD, Solvatation GC ou RMN)
On obtient en complément: Information sur utilité du procédé par concentration (cristallisation et qualité correcte mais rendement faible) et information sur antisolvant (dissolution très difficile)
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
27
Screening de solvants de classe 3 On réalisera ensuite une étude de
stabilité dans les solvants retenus (4h à reflux)
Et si on retient un procédé par addition d’antisolvant, celui-ci sera de préférence additionné après retour à température ambiante (cristallisation contrôlée).
3.3.2 DS / Procédés de cristallisation (obtention de la DS)
28
3.3.2 Procédé de cristallisation
Suivi de la cristallisation par turbidimètrie
Reproduction from Avantium (Crystals16)
Screening des solvants et détermination de la zone de sursaturation
29
3.3.2 Procédé de cristallisation
Suivi de la cristallisation par Granulomètrie laser
Reproduction from Avantium
30
3.3.2 Procédé de cristallisation
Objectif
Reproduction from Avantium
31
3.3.2 Procédé de cristallisation et traitement de la poudre
Sieving (tamisage) De « présentation » en général sur tamis de 3
mm
En formulation: classiquement tamis de 0.5 mm
32
3.3.2 Procédé de cristallisation
Exemple avec antisolvant
NH
OCOOH
OH FBMS-270394
OPRD 2002, 6, 632
Dissout dans AcOEt 3 vol. à 50°C (filtration)+ Heptane 3 vol. (filtré)Amorçe, cristallise et refroidit avant essorage.
Rdt: 84 % Qualité: 99,6 % et ee 98,4 %
33
3.3.2 Procédé de cristallisation
Exemple avec chaud-froid
OPRD 2004, 8, 192
NFF
NH
NNH
O
N
O
Cl
F
Merck
Dissout à reflux dans 30 Vol. EtOH absoluFiltreRefroidit (amorçe/seed à 60°C) jusqu’à 20°
Rdt: 91 %
34
3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final
Les teneurs en solvant résiduels seront liés aux conditions de cristallisation mais aussi aux conditions d’isolement (centrifugeuse, filtre-sécheur Ghedu..) et aux conditions de séchage (étuve ventilée, sous vide, température, hygrométrie..).
Protection des manipulateurs etde l’API
35
3.3.2 Procédés d’isolement et séchage final
36
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
CommercialRaw material APISM API or DS
Nombre d’étapes : 7 à 8 en moyenne
cGMP part3 étapes minimum
SelPolymorpheSpécifications
Conditions cristallisation finale
Sourcing
(DWCP, Scifinder, Négoce…)
SpécificationsImpuretés
Guideline Q7A:StabilitéPuretéConstitutif
Rappeldu schéma global
3
Exemple AG035029
37
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• Ils doivent être sélectionnés à au moins 3 étapesde la fin de synthèse• Ils sont tous les éléments constitutifs de la DS• Ils doivent être bien caractérisés (RMN, chiralité..)• Choisir des intermédiaires cristallisés (reprocessing)• Ils doivent être stables, et avoir des spécifications.
• Le dossier ne décrira la synthèse qu’à partir des APISM• Les conditions cGMP ne s’appliqueront que sur les étapes qui se trouvent entre les APISM et la DS.
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM• 2 textes réglementaires sont à respecter:
• ICH Q7A et ICH Q11
Décision tree du CEFICinterprétation du Q7A
39
3.3.3 5 parties d’une synthèse : APISM
• L’intérêt sera notamment:- la possibilité d’optimiser/changer les premiers
stades de la synthèse le plus tard possible et éventuellement même après la commercialisation, sans contraintes de dossier
- outsourcer en Chine/Inde
CommercialRaw material APISM API or DS
Dossier
Ex: Candoxatril
Ex: Sertraline
40
3.3 Development strategy: the 5 parts of the route of synthesis
CommercialRaw material APISM API or DS
Sourcing
(DWCP, Scifinder, Négoce…)
41
3.3.1 Strategie de synthèse : Partie commercial raw material
CommercialRaw material
Sourcing
(DWCP, Scifinder, Négoce…)
Doit être pas cher et disponible Nécessité de remonter la chaine
jusqu’à l’origine (le plus souvent Chine ou Inde)
Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid (diapo suivante)
Doit être disponible 2 sources sûres (à visiter…)
NH CO2H
42
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Sourcing
(DWCP, Scifinder, Négoce…)
Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid
NH CO2H
Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca
Seebach en 1990 : acid commercialement disponibleprovenant de l’hydrolysat de protéine végétale.
AstraZeneca développe un produit à partir de cet acideet découvre que disponibilité limitée à quelques grammes
Découvre un stock de 75 kg provenant de plus de 100 tonnes de molasse. Mais plus rien après.
Développement à partir de produits de départ en amont repris
43
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Ex: (S)-azetidine-2-carboxylic acid
NH CO2H
NH CO2H
O O Br
Br COOBn
NH2
Br COOH
NH2
COOH
CH3S
COOHNH2
OH
COOHTsNH
Br
TsNH COOEt
NH
O
OH
NH
O
Br
Resolution
1) Br2 / P
2) BnOH
1) (Ph)2CHNH2
2) Pd/C H2
NaOH
Br2
TsCl
BrCH2COOH
Citric acid
NaH/DMF
Na NH3
EtOH / HBr
Chirality 2003 15 S128-S142 H.J. Federsel / Process RetD AstraZeneca
Nombreuses matièrespremières possibles
44
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
O
N
O
NN
CO2H
AG035029
La méthode rétrosynthètique (Corey), aboutit à une exponentiellede produits de départ.Il conviendra de les choisir judicieusement car leur choiximpliquera / fixera les dernières étapes
45
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
O
N
O
NN
CO2H
AG035029
En tenant compte de la focalisation sur les 3 dernières étapes, on fixeraassez tôt l’APISM et du même coupon se limitera en commercial raw materiald’où la nécessité d’un choix judicieux
APISM
46
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
O
N
O
NN
CO2H
AG035029
Une fois fixé L’APISM, sa voie de préparationsera surveiller surtout pour en contrôler le profil d’impuretés
APISM
47
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Projet Lilly (Duloxetine)Au moins 3 voies d’accès à leur APISM, donc impuretéspotentielles différentes
Nécessite validation des fournisseursen cours de dév
48
3.3 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Idéalement: Les véritablesmatières premières commerciales doiventêtre disponible à un prixbas, chez plusieursproducteurs et en quantitéLes voies de synthèse doivent êtreremontées jusqu’à elles
49
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales
O
F F
N
N
GBR 12909
2 HCl
OPRD 2002 6 621
O
F
N
N
2 HCl
Impureté directement liéeà la présence dans la matièrepremière du dérivé monofluorée
50
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
On devra fixer une spécification pour la matière première commerciale (ex: < 1 % en monofluoré)
Cl
F F
OPRD 2002 6 621
Le niveau de cette spécificationsera basée sur les résultats du développement(réalisation de la synthèse avec x % d’impuretéau départ et niveau atteint au niveau de l’API)
Et s’approvisionner en différents lots idéalementchez plusieurs fournisseurs
51
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales
OPRD 2003 7 896
Impurity present in the butyric anhydrid
F
O
O
O
Cl
OO
Glaxo
F
O
O
O
Cl
OO
52
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material
Exemples d’impuretés provenant des matières premières commerciales
OPRD 2004 8 593
Impureté directement liéeà la présence d’isomère dansl’acide de départ
Eli Lilly
SN
O
H CO2EtN
O
H CO2Et
S
53
3.3.1 Strategie de synthèse
CommercialRaw material Résumé:
Ils conditionnent la voie de synthèse de l’APISM, peuvent être le ou les APISM eux-mêmes si synthèse courte
- Disponibilité- Coût- Qualité
- Profil d’impuretés- Présence de stabilisant - Niveau de qualité requis
Idéalement: valider le procédé sur au moins deux qualités/deux fournisseurs
54
3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Stades à optimiser le plus tard possible- Impact moins la qualité finale de l’API- Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light »- Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée
- Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global de la synthèse?
CommercialRaw material APISM API or DS
55
3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »
• Exemple: synthèse de 6 Stades
- Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de:
100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ?
20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?
CommercialRaw material APISM API or DS
56
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
Synthèse en 6 étapes Une étape à rendement limité (20
%)20 % 100 % 2 kg
20 %100 % 2 kg
10 kg
10 kg
Somme des masses = 20 kg
Somme des masses = 60 kgOptimiser les dernières étapesprioritairement
100 % 100 % 100 % 100 %
100 % 100 % 100 % 100 %
57
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
Synthèse en 7 étapes Première étape à rendement limité (17 %)
Ex:
OPRD 2003 p 58 AstraZeneca
O OO O OO
Br
Br2
HNO3
“Synthèse expedient”Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé
58
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
OPRD 2003 p 58 AstraZeneca
O OO O OO
Br
Br2
HNO3
“Synthèse expedient”Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptableen début de synthèse et en début de développement
Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité:
Pas d’impact
(voir partie DoE)
Paramètre Niveau bas
Niveau haut
Température 50 65Eq Brome 0,75 0,95Vitesse intro brome 10 60Vol. HNO3 15 20Temps de réaction (min.) 30 240
59
3.3.4 Premières étapes de synthèse
En résumé
Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement
Dans le but:- 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » - 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dansleurs contributions au calcul des « Costs of goods »- 3) qu’elles soient sûres- 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres)
cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé
Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/desAPISM.
60
Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %
1 kg
1 kg
80 % 80 % 80 %
80 % 80 % 80 %
80 %
Somme des masses = ….. kg
Somme des masses = …. kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
61
Synthèse en 7 étapes Convergente versus linéaire
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %
1 kg
1 kg
80 % 80 % 80 %
80 % 80 % 80 %
80 %
Chercher des synthèses convergentes(de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)
4,8 kgSomme des masses = 19,8 kg
2,4 kg
2,4 kg Somme des masses = 15,4 kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
62
Synthèse en 7 étapes Rendement moyen à 80 % versus 95 %
80 %80 % 80 % 80 % 80 % 80 %80 %1 kg
95 %95 % 95 % 95 % 95 % 95 %95 % 1 kg
4,8 kg
1,4 kg
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
On est vraiment satisfait en développement queLorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple
63
Rendement moyen
3.3.4 Impact Rendement et Convergence
Rdt
Coût/tempsde développement
50 %
60 %
70 %
80 %
Asymptote:Les derniers % serontchers à gagner
Savoir s’arrêter
“Le mieux est l’ennemi du bien”
64
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Lots recherche, formulation, tox., cGMP
Chaque changement de procédé sur ces stades peut impacter l’API (Change Control, cf diapo suivante)
Ils devront être optimisés rapidement, idéalement
pour le lot de Phase I.
Définissent avec les Specs des « APISM » le profil d’impuretés.
Rappel : qualité des lots au cours du développement
65
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Quels départements sont impactés par un changement de procédé de l’API?
Change Control Quels départements sont impactés par un
changement de procédé de l’API? La Formulation: est-ce que le nouvel API se comporte
comme précédemment? Les affaires réglementaires: est-ce qu’il faut changer
le dossier? La sécurité: est-ce que les modifications de procédé
ont un impact sur les mesures réalisées jusque là? Le développement analytique: méthodes à changer
(recherche nouveau solvant…) à revalider?, stabilité.. La clinique/Tox: est-ce que le nouveau API peut-être
administré sans risque nouveau (biodisp, impuretés)?
66
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
La dernière étape: la cristallisation Déjà vu: obtention de l’API ou DS
Entre l’APISM et la DS Au minimum 3 étapes
Toutes ces étapes seront à figer le plus tôt possible (en commençant par la cristallisation et la forme)
Contrôle (SELECT) In Process Control
PAT (T°C, pH, Pouvoir oxydant, IR, …) Fin de réaction (CCM, HPLC..) Fin de séchage Qualité des intermédiaires (Spécifications) Fourchette de rendement, T°C…
Constituantsdu plan de validation
67
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique (intérêt illustré notamment dans chapitres asymètrie et chimie verte)
Spécifications en métaux de plus en plus strictes
Impact Stratégie de synthèse:Mettre ce type de chimie le plus tôt possible
Elements Oral (ppm) Parenteral (ppm)
Pd, Pt, Ir, Rh, Ru, Os 5 0,5Mo, V, Ni, Cu 10 1,0Cu, Mn 15 1,5
Zn, Fe 20 2
68
Exemple : Chimie organométallique
Voir aussi Chapitre synthèse asymètrique Méthathèse des oléfines (RCM: Ring Closure Methathesis)
Alkylation d’alcène
Macrocyclisation réductrice
Couplage de Suzuki / Heck
R' R'
( )n
( )n
Ru, Mo..
R
OO
R
R
R
R' R'
( )n
( )n
Ti, Sm..
XY
R R
R' R'
+
Pd
FormationLiaison C-C R R
R'E
R'Zr
EX
69
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
Cl
Br
F
N
NH
BO
ON Cl
F
N
NH
N Cl
F
N
N
N
OH
+
Pd(Cl)2(PPh3)2Toluéne
Suzuki-Miyaura
Eisai Co.
E2040
Adv. Synth. Catal. 2004 346 889-900 (l’article contient tous les traitements possibles pour éliminer les métaux)
2000-3000 ppm < 5 ppm
La séquence inverse (introduction de la chaine ethyl-alcool) avant le couplage (synthèse plus convergente) ne permet pas d’atteindre ce taux de Pd
70
3.3.5 Dernières étapes de synthèse
Cas particulier de la chimie organometallique
CF3O
N
O
NH
H
H
COOH
COOH
HOOCOH
N
O
NH
H
Br
boc
CF3O
B(OH)2
1) Pd(PPh3)4
2) MSA (déprotect)
3) Traitement Charbon
4) salification par diphenylacetic acid Pd < 50 ppm
5) NaOH
6) Citric acid/EtOH/nHeptane
OPRD 2007 p 985
BMS
ee 100 %; 99,55 % pur14 ppm Pd
Noter choix du sel (citrate), et taux Pd reste trop élevé malgrèsla séquence de réactions.