Post on 07-Jul-2020
Bioisosterismo
Eliezer J. BarreiroProfessor Titular
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Fármacos e Medicamentos
Programa de Pesquisas em Desenvolvimento de Fármacos – ICB/UFRJ
CCS, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ27-31 de janeiro de 2020
https://www.evqfm-ufrj.org/
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
Curso 3
www.lassbio.icb.ufrj.br
Bioisosterismo na IF
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N
NH
S
CH3
HN
N
HN
CH3
NCimetidina
Cimetidina Ranitidina
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Cimetidina & RanetidinaCimetidina & Ranetidina
Blockbusters Blockbusters Blockbusters Blockbusters drugsdrugsdrugsdrugs ((((MeMeMeMe----tootootootoo))))
C R Ganellin
2005 - XI EVQFM
ISBN-0-8412-2733-0Setembro de 1993
ISBN-10 3527325492April 2006
Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.
Daniel Lednicer, Medicinal chemist, National Institute of Health, Bethesda, Maryland, US
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
CR Ganellin Development of
Anti-ulcer, H-2 antagonists, p.72 J Bradshaw, Ranitidine, p.45
Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.
A descoberta da lovastatina
1992 – Simvastatina 1996 – Atorvastatina
1950 – biossíntese do colesterol1959 – HMGCoAR1976 – A Endo (Daiichi Sankyo, Jpn)1980 – MK-733 (A Patchett, R Vagelos)
JA Tobert, Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors, Nat Rev Drug Discov. 2003, 2, 517.
1982 – Bruce Roth (Warner-Lambert)1985 – Fase Clinica1996 – Lançamento (Co-share WL-Pfizer)2000 – Pfizer compra WL (US$ 90,7 bi)2011 – Fim da proteção patentária
EstatinasEstatinas
Adolf Windaus
colesterol
HMGCoAR
Akira Endo
Albert Lasker Award for Clinical
Medical Research, 2008* mevilonina
1985
Michael S BrownJoseph L Goldstein
University of Texas, Dallas
LDL
* A Endo, A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine 2008, 14, 26
A.Endo, J Med Chem
1985, 28, 1
19281927
Heinrich Wieland1877-1957 1876-1959
Konrad Bloch1912-2000
1964
Feodor Lynen
1941-
1975
John Cornforth
lactona
Robert Robinson
Robert B. Woodward
1917-2013
1886-1975 1917-1979
19651947
1933-
1940-
1911-1979
Desde o início...9 Nobelistas!Desde o início...9 Nobelistas! XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Estatinas & BioisosterismoEstatinas & BioisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Pfizer Co., Sandwich, UKhttp://www.bbc.co.uk/news/business-12335801
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
R
O
OR1
R1
O
NR
H
R1
O
OR
R
O
NR1
H
amida
éster
RS
O O
NH
R1R1
S
OO
NH
Rsulfonamida
RetroisosterismoRetroisosterismoInversão de grupo funcional
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
1970 - ICI Pharmaceuticals DivisionUniversity of Leeds
1975 - ICI Pharmaceuticals Division
> Lipofílico> Seletivo β1
Exemplo de RetroisosterismoExemplo de RetroisosterismoXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
AM Barrett et al. Br J Pharmacol. 1973, 48, 340
~ Lipofílico(Diabetes-2)
Aplicação do retroisosterismoAplicação do retroisosterismo
N
N
O
HN
HN
CH3
N
N
N
H3C
HN
CH3
N
N
3-Py
NH
O
N
CF3
N
H3C
NH
N
O
imatinibe
Nilotinibe
para/meta
retroisósterismo
bioisosterismoclássico de anel
CH3
pirimidina
tautômeros
orto-metil
imidazola
orto-metil
orto-metil
West-side
amida
amida
amida
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
2001
2006
Leucemia mieloide crônica (CML)
02/2016 – imatinibe genérico
* R Capdeville et al. Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 493
* The global 27 cancer blockbuster drugs market size is set to surpass US$ 120 billion by 2025
PM= 493 (<500)cLogP = 3,5 (<5)H-aceptor 6 (<10)H-doador 2 (<5)
Tinibes*
N
NH3C
NH2
ONH
NH3C CH3
H
H
H
7
crash
KKC Liu et al, Bioorg Med
Chem Lett 2011, 21, 1270
N
NH3C
NH2
ONH
NH3C CH3
CH36
Conformação
bioativa
Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida
Homologação &Homologação &Homologação &Homologação &amidaamidaamidaamida
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
A Chaikuad, P Koch, AS Laufer, S Knapp, Angew Chem 2018, 57, 4372
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Ceritinibe
Aspectos Conformacionais
6
5
Tautômero
Imatinibe-scaffold
H F
Raio de Van der Waals (A)
1,20 1,35
25% dos fármacos contém F*
* EP Gillis et al. Applications of fluorine in medicinal chemistry, J Med Chem 2015, 58, 8315
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional clássicoBioisosterismo funcional clássico
O
CO2H
HO
CH3
OH
H2C
CO2H
HO
CH3
OH
H2C
CO2H
HO OH
CH3 CH3
Prostaciclina
Iloprost
Carbaciclina
E
E
PAH
Bioisosterismo clássicoBioisosterismo clássico XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcionalBioisosterismo funcional
O
N
H
N
O
N
H
OHN
N
N
HN
O
N
H
S
O O
R
S
O O
N
H
R
S
O O
OH
S
O O
N
H
CF3
P
O
OH
NH2
N
N
S
O
H
N
N
O
O
H
NN
S
N
O
N
S OH
OH
OH
OH
F3C CF3
O
OHR= alquila pKa = 5-6
R= arila pKa = 4,5
O
O
OH1
2
34
ácido carboxílico
ácido hidroxâmico
tetrazola 2-hidróxicromona
acilsulfonamida
sulfonamida
triflúormetil-sulfonamida
ácidosulfônicoFosforamida
oxatiadiazolaoxo-oxidiazola
hidróxiisotiazola
hidróxisoxazola
acilcianamida
pKa = 5,8
hidróxitiodiazola
pKa = 5,0
pKa = 6,5
pKa = <5
pKa = 6,6-7,0pKa = 5,1
pKa = 4,5
pKa = 5,8
pKa = 1-2
pKa = 10,5
pKa = 4,5-6,8pKa = 7,1pKa = 7,2
pKa = 5,0
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
JM Essery et al. J Med Chem 1969, 12, 703
Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster
Os isósteros de amida servem para modular a polaridade e a
biodisponibilidade, enquanto o de ésteres tratam do metabolismo, uma vez
que os ésteres podem ser mais rapidamente hidrolisados (Q&M) in vivo.
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional: amida & ésterBioisosterismo funcional: amida & éster
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Metabolicamente + estável
JA Wilds et al. Br J Anaesth 1987, 59, 379
Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico
Aplicação do bioisosterismofuncional não-clássico
Ki = 11,8 nM
Ki = 63,0 nM
soft
>> PK
MR Wood et al, J Med Chem 2006, 49, 1231
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
P Alexiou, V Demopoulus, J Med Chem 2010, 53, 7756
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Apl
icaç
ão d
o bi
oiso
ster
ismo
func
iona
l não
-clá
ssic
oA
plic
ação
do
bioi
sost
erism
ofu
ncio
nal n
ão-c
láss
ico
F F
F
CH3
H3C CH3
F
H
F
CH3
IC50 (nM) = 35IC50 (nM) = 1000 IC50 (nM) = 50
IC50 (nM) = 20
IC50 (nM) = >1000
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Efeitos da homologação do grupo alquila Efeitos da homologação do grupo alquila
The Methylation Effect in Medicinal ChemistryE. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga
Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246
CH3
15 Da
dx.doi.org/10.1021/cr200060gCitações: 312 (20/01/2020)
fenil
Bibiclo[1.1.1]pentano
BMS-708.163
2,8A1,7A
IC50 (Aββββ42) = 0,178 nM
AF Stepan et al., J Med Chem 2012, 55, 3414
Pfizer
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bioisosterismo funcional não-clássicoBioisosterismo funcional não-clássico
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N
F
OHN
N
N
O
Campbell, Willis et al, 2016
NH
F
F
O
CH3
N F
F
J Med Chem 2016, 59, 9672
GX Nixon et al, J Med Chem 2017, 60, 3703
HH
C20H16F4N2O
C27H31FN4O2
zipper
7
NO7
N
F
F
OH
CH37
C2
end-basic
permeabilidade
N
Br
O
CH3
HN
N
Hit
EC50 = 0,12 M
cLogP = 4,3
Aq Sol = 39 M
EC50 = 0,001 M
cLogP = 3,2
Aq Sol = 216 M
C22H16BrN3OOtimização
Bioisosterismo
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
HN NH2
amidina
Fator Xa
Ki = 200 M
Hit
O
NH
O
N
N
NH
NCH3
indol
Lead
Otimização
JW Liebeschuetz et al. J Med Chem 2002, 45, 1221
Fase 2
Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)Exemplos da Aplicação do Bioisosterismo (III)
Raios-X
Bioisosterismo
eliezer © 2005
A S Lages et al. Synthesis and pharmacological evaluation of new flosulide analogues,
synthesized from natural safrole, Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183-188
Bioisosterismo no
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
1998
safrol benzodioxola indanona
Nova relação bioisostérica
Futaki et al, 1995
flosulido
IC50 (hPGHS-1) = 73,2 µµµµM
IC50 (rPGHS-2) = 0,015 µµµµM
Literatura depatentes
Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBio
O
NH
S
O O
CH3
O F
F
LASSBio-349
safrulido
AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183
O
O
CH2
NH
S
O O
CH3
F
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
a) Khanapure SP et al., Synthesis and structure-activity relationship of novel, highly potent metharyl and methcycloalkyl cyclooxygenase-2 (COX-2) selective inhibitors, J Med Chem. 2003, 46, 5484 (A)
b) Khanapure SP et al., 3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)(2-pyridyl) phenyl ketone as a potent and orally active cyclooxygenase-2 selective inhibitor: synthesis and biological evaluation, J Med Chem. 2005,48, 3930 (B)
O
O
NH S
O O
CH3
W
Bioisosterismo no LASSBioBioisosterismo no LASSBioXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
AS Lages, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8, 183
fenílogo
PC Lima, MA Avery,
HM Alves, EJ Barreiro, 2002
Bioisosterismo no LASSBio (II)Bioisosterismo no LASSBio (II)
N
N
F3C
CF3
NH
HO
N
HN
CH3
N
CH3
CH3
N
N
H3C
LASSBio-314
RS Dias, ACC Freitas, EJ Barreiro, DK Goins, D Nanayakkara, JD McChesney, Boll Chim Farm 2000, 139, 14
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
quinolina
Pirazolo-piridinaImidazo-piridina
Bioisosterismo no LASSBio (IV)Bioisosterismo no LASSBio (IV)XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Bi
oisosteris
mo
Bi
oisosteris
mo
Bioisosterismo clássico de anéisBioisosterismo clássico de anéisXXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
N-acilidrazonas
Volume 13, 167-198, 2006
Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Citações: 93 (21/01/2020)
Citações: 97 (21/01/2020)
S Thota, DA Rodrigues, DC Crans, EJ Barreiro, J Med Chem 2018, 61, 5805
Citações: 88 (21/01/2020)
LASSBio-294
Novo protótipo de fármaco cardioativo com efeitos ionotrópicos e
vaasodilatadores, ativo por via oral por novo mecanismo de ação,
Patente: United States Patent Office, 7.091.238, 2006 (15/08/2006)
EJ Barreiro, “Estratégia de Simplificação Molecular em Química Medicinal, A Descoberta de Novo Agente Cardiotônico”, Química Nova 2002, 25, 1172
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
LM Lima, Química Medicinal Moderna: desafios e contribuição brasileira, Quím Nova 2007, 30, 1456
AT Amaral et al, A evolução da química medicinal no Brasil: ...nos 40 anos da SBQ, Quim Nova 2017, 40, 694
CH Andrade et al, Perspectivas da QM para o século XXI: desafios e oportunidades, Quim Nova 2018,41, 476
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
Obrigado pela presença
e pela atenção!
XXVI EVQFM - Curso 3 “Bioisosterismo”
eliezer 2020