Post on 12-Sep-2018
MALADIES RARES et Troubles du Spectre Autistique
Olivier Bonnot, Service Universitaire de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent, CHU et Université de Nantes
UCL, Beyrouth 13 septembre par Skype
www.u2peanantes.org
• Les pathologies organiques sont peu et mal recherchées chez les patients psychiatriques
• On ne connait pas grand chose de leur prévalence
• Le transdisciplinaire, bien que très valorisé, ne fonctionne pas très bien.
La découverte d’une pathologie organique amène la question :
• SECONDAIRE ? Est-ce alors toujours une pathologie psychiatrique ?
• ASSOCIÉE ? Comorbide mais avec quels liens ?
Il n’a rien… C’est
psychiatrique
Il a un truc , Ce n’est pas de mon domaine
L’existence d’une pathologie organique, fusse t ‘elle génétique, n’est qu un des
éléments du développement dont le poids est variable selon les individus.
Pathology % chez les TSA % avec TSA Genes
Fragile X 2–5% 20–40% FMR1
Tuberous Sclerosis 3–4% 43–86% TSC1-TSC2
Duplication 15q Angelman / Prader Willi 1–2% sup 40% UBE3A
GABAr
22q11 deletion 16p11 deletion 1 %
Inconnu, considéré comme
élevéSHANK3 PCKB1
2q37 deletion ? 50 K1F1A, GBX2
Joubert Syndrome ? 40% AH1
Timothy Syndrome ? 60–70% CACNA1C
Focal Cortical Epilepsy with dysplasia ? 70% CNTNAP2
Pathologie Diagnosis ASD + associated signs Treatment
Phenylketonuria Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis
Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour
Restricted diet Amino acids
Adenylosuccinase deficiency Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS
Profound retardation first year epilepsy, hypotonia
D-Ribose
Creatine deficiency
Plutôt l’une des plus fréquente
Blood and urinary creatinine, MRI, Spectroscopy GAMT ou GATM déficience ou déficit en transporteur creat (lié à l’X, SLC6A8)
Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++
Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution
Smith-Lemli-Opitz Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)
Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …
Cholesterol replacement therapy
Serotonin deficiency CNS serotonin level Various Serotonin + L-Dopa?
Cerebal folate deficiency CNS folate Ataxia, abnormal movement Folic acid
Xantomatosis Cerebo-Tendinous With Aad Verrig Niemegen 12 cases
Cholesteanol in blood sample Xantome Chenodesoxycholic acid
Dg Mécanismes Clinique Point saillants
Acidurie PropioniqueAltération d’une enzyme biotine dépendante, la propionyl CoA
carboxylase
Troubles dvlp psychomoteurDystonie / Chorée
Attention aux AP car possible QT long
Déficit en succinique semialdhehyde deshydrogenase
GABA urinaire et IRM contributive
Enzyme actif sur dégradation GABA = accumulation GHB et
tb exit / inhib balance.
ID et tb langage Hypotonie / Ataxie / Choree /
baisse des réflexes Possible efficacité
stimulants et IRS et AP
Syndrome de Timothy PL Altération canaux ionique Ca
perturbe l’excitabilité des tissus cérébraux et musculaire.
Trouble du rythme cardiaque mais aussi Epilepsie ou parfois
surdité 80 % d’autisme
Traitable +:- Non traitable
Pathologie Diagnosis ASD + associated signs Treatment
Phenylketonuria Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis
Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour
Restricted diet Amino acids
Adenylosuccinase deficiency Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS
Profound retardation first year epilepsy, hypotonia
D-Ribose
Creatine deficiency
Plutôt l’une des plus fréquente
Blood and urinary creatine, MRI, Spectroscopy pic GABA GAMT ou GATM déficience ou déficit en transporteur creat (lié à l’X, SLC6A8)
Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++
Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution
Smith-Lemli-Opitz Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)
Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …
Cholesterol replacement therapy
Serotonin deficiency CNS serotonin level Various Serotonin + L-Dopa?
Cerebal folate deficiency CNS folate Ataxia, abnormal movement Folic acid
Xantomatosis Cerebo-Tendinous J Inh Metabo 2017
Cholesteanol in blood sample Xantome Chenodesoxycholic acid
ASD, autistic spectrum disorder; CNS, central nervous system; IEM, inborn error in metabolism; MRI, magnetic resonance imaging
Dg Mécanismes Clinique Point saillants
Acidurie PropioniqueAltération d’une enzyme biotine dépendante, la
propionyl CoA carboxylase
Troubles dvlp psychomoteurDystonie / Chorée
Attention aux AP car possible QT
long
Déficit en succinique semialdhehyde
deshydrogenase
GABA urinaire et IRM contributive
Enzyme actif sur dégradation GABA = accumulation GHB et
tb exit / inhib balance.
ID et tb langage Hypotonie / Ataxie / Choree /
baisse des réflexes
Possible efficacité stimulants et IRS et
AP
Syndrome de Timothy PL Altération canaux ionique Ca
perturbe l’excitabilité des tissus cérébraux et musculaire.
Trouble du rythme cardiaque mais aussi Epilepsie ou parfois surdité 80 % d’autisme
N’oublions pas les schizophrénies précoces
Caractéristiques• Plutôt plus hallucinatoire qu’on le dit
• Peu ou pas de discordance
• ATCD de TSA courant (30-50 % ?)
• Pathologies organiques autour de 25 % ?
• Souvent résistantes aux traitements
• Délire de persecution insidieux, chronique et anciens
• Dépression SECONDAIRE
Nutritional deficiency Pellagra
(Vitamin B3 deficiency)Biermer
(Vitamin B12 deficiency) Bushman 1999Other vitamin deficiency?
Endocrine diseases
Addison’s Disease Cushing's Disease Hirsh 2000Dysregulation of thyroid and
hyper-parathyroidInborn errors of metabolism
Homocysteine metabolism disorders (MTHFR and CBs) Reif 2005
Wilson’s Disease Wichovicz 2006
Urea cycle disorders Porphyria Ellencweig 2006
Niemann-Pick disease Type C Xanthomatosis
Infectious diseasesCerebral abscess Encephalitis (HSV ++) Neuro-syphilis
Auto-immune diseasesChorea / Multiple Sclerosis Lupus / Sarcoidosis NMDA
Chromosomal abnormalities Mac Carthy, Nat Genet 2009; Ingason, Mol Psy, 2011; Abdolmaleky, Am J Med Genet 2005, Stefansson, Nature 2009; Levinson, Am J Psy 2011
1q21, 2p53, 2q29, 15q11.2, 15q11.3, 17q12, 22q11.2 NRXN1 (Neurexin 1) 7q36.3, 25q11-13, 16p11.2, 16p13.1
Other CNS diseases Toxic Medication Epilepsy
Main Organic Disorders in Schizophrenia
FromBonnotO.2015FrontinNeurosciences
Disorder Clinical signs Context Eye exam Biological markers
WilsonTremor
Dystonia Dysarthria
Kayser-Fleischer ring Coeruloplasmin
Urea cycle Confusion
Abdominal pain Nausea vomiting
Protein diet Post-surgery
Drugs (valproate / corticoids)
Ammoniaemia
Homocysteinemia (CbS)
Thromboembolism Scoliosis
Marfan-like Cerebellar signs
Protein diet Post-surgery
Severe myopia Ectopic lens
Homocysteiniemia Methioninemia
Homocysteinemia (MTHFR) Early-onset severe disease usually with microcephaly/ apnea / convulsion
Homocysteiniemia Methioninemia
Niemann-Pick disease Type C
Dystonia + ataxia Dysarthria Splenomegaly
Neonatal icterus Slow progression
Supranuclear vertical Gaze palsy
Skin-biopsy Filipin test
NPC1 and NPC2 gene test
Cerebrotendinous xanthomatosis Chronic diarrhoea Spastic paralysis
Juvenile cataract Cholesteanoemia
Porphyria
Urine black or red Constipation Confusion
Abdominal pain Nausea / vomiting
Periodic Porphobilinogens (URINE)
Summary of IEM in schizophrenia
FromBonnotO.2014OrphanetJRareDiseases&2015FrontinNeurosciences
C’est quoi au fait ces maladies neuro-métaboliques ? ?
Substrat Produit
SupplementationRégime Chelateur
Enzyme
ENZYME
• Génétique • Sous estimée • Bcp de signes psy et neuro
La population psychiatrique est un champ largement inexploré…
HOMOCYSTEINE PATHWAY
• Methylation • RNA process & Protein • Epigenetic role
• Linked to various neurodevelopmental disorders in psychiatry
Disorder Clinical signs Context Eye exam
(CbS)
Thromboembolism Scoliosis
Marfan-like Cerebellar signs
Protein diet Post-surgery
Severe myopia Ectopic lens
(MTHFR)Early-onset severe disease usually
associated with microcephaly/ apnea / convulsion
REMETHYLATION
Simple to treat
Schizophrenia & Mood Disorders
Faire à tous ou sur signes d’appels ?
Signes d’atypicité (alerte organique) dans les Troubles du Développement de l’Enfant
Mouvements anormaux (Chorée, Ataxie, Dystonie)
Confusion
Catatonie
Regression cognitive
IRM contributive ou perturbée
Déficience intellectuelle (même si c’est compliqué)
Effets indésirables importants des AP (possible confusion avec les signes neurologiques….)
Un bilan bio type ?
Pas simple
• Sang : cholesteanol, sterols…
• Urine : creatine, riboside, acide phenilpyruvique…
• PL : Folate, Serotonine, Riboside, Adenyl succinate…
PUCES GENETIQUES VONT EMPORTER LA MISE
A retenir
• Pas si anecdotique = Non réservé au Dr House
• Des traitements existent
• Intéressant pour la compréhension des troubles (canaux ioniques, folate…)
• Questions de temps avant que les Dg soient systématiques