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7/21/2019 Consideraciones en el Diseo de Plantas Farmacuticas
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Modelo de Caja Negra
ObjetivosPrincipal: El producto tiene que ser seguro y eficaz
Secundario, pero importante: Que sea rentable...
Ingredientes
ProductoTerminado
ResiduosPlantaFsica
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Componentes Generales
Planta Fsica
Componentes estructuralesSistemas
Control ambiental
Servicios de plantaPurificacin de aguaSeguridad...
OperacionesEquipos / Procesos
ProcedimientosSistemas de calidad
Ingredientes
Materia primaMaterial de empaqueServicios pblicosPersonal
Regulaciones
Residuos
Slidos, gases,agua residual
Producto Terminado
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Definicin del Producto
Consideraciones preliminares:
Producto nuevo o escalamiento?
Planta de principio activo
Sntesis qumica?Fermentacin / Biotecnologa?
Planta de dosis teraputicas
Dedicada o de productos mltiples?Productos nuevos o conocidos?
Anlisis econmico y de riesgos
Diseo del proceso / EscalamientoEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Comodidad del Operario
Ganan las necesidades del producto / ingeniera...Muy incmodo? Mejor bscate otro trabajo...
...pero el operario es una fuente de contaminacin,sobre todo en productos estriles
Carga trmica, contribuye a la HR
Contribucin a partculas / microbios
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Seguridad del Operario
Gana la Seguridad y el Sentido de seguridad
Nivel de ruido y vibracin perjudicial
Puede or alarmas?Hay ruta de evacuacin?
Equipo de emergencia (regadera, etc)
Sobre todo, en aspectos de toxicidad...
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Claves al Exito
Para lograr productos de alta Calidad hace falta
Cuidados especiales en evitar contaminacin
Cumplir con los requerimientos regulatorios
Muchos reglamentos son basados en sentido comnPiden cumplir con requisitos bsicos
Implican la justificacin de decisiones
No pide que todos seamos expertos, pero ms valetener conocimientos bsicos y trabajar en equipo
multidiciplinario
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Control de Contaminacin
Por procedimiento:Programa de monitoreo / vigilancia
Acceso limitado de personal
Vestimenta dedicada al procesoProcedimientos escritos
Entrenamiento al personal
Insistir en buenas prcticas de manufactura
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Control de Contaminacin
Por diseo de las reas de trabajo:
Evitar burradas (esquinas, tubos expuestos, etc.)
Seleccin e instalacin adecuada de equiposRespetar los parmetros de diseo
(Presurizacin de reas, cambios con airefiltrado, recirculacin, nivel de filtracin)
Tamao adecuado (pero no sobrado)
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Buenas Costumbres y Reglas
Por ejemplo, para productos estriles:
Seguir los procedimientos de higiene
No trabajar enfermo
No usar maquillaje ni joyera
No correr ni hablar de mas, menos gritar
No comer ni chicle en reas de produccin
No usar implementos que se hayan cado al piso
Ejercer una cooperacin y disciplina rigurosas
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Control de Contaminantes
Para lograr el control de contaminantes hay queIdentificar las fuentes de contaminacin
Evaluar el impacto de la contaminacin sobre
El producto finalEl personal y ambiente externo
Definir y justificar limites de tolerancia
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Construccin Civil
Los detalles de la construccin civil de una plantadependen de la naturaleza de los productos y delos procesos a ser seguidos en su produccin.
Conceptos bsicosEvitar la contaminacin externa y cruzada
Tamao adecuado, fcil de limpiar y mantener
Ms importante: Flujo lgico de laboresNo cruzar limpio y usado
Disear para control de acceso
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Parmetros de Diseo
Tamao del cuartoClasificacin del rea
(nivel de contaminante, # de partculas)
TemperaturaHumedad relativa
Presin relativa entre reas aledaas
Cambios de aire% de recirculacin
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Guas de Diseo
Estan las regulaciones y las guas oficiales...
Diferentes usuarios ofrecen
Artculos en la literatura tcnica
Guas de grupos de profesionales (ISPE, PDA...),ltimamente con participacin del FDA
Los documentos ISPE, PDA etc. no pretenden serinfalibles, advertencias similares a las quemarca el FDA
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Solucin Comn
Desarrollo de un programa interno, consistente con lasregulaciones sanitarias vigentes
Definicin de reas de trabajo y flujo de labores
Procedimientos escritos de manejo / controlPrograma de entrenamiento
Buenas prcticas de ingeniera y de manufactura
Validacin de reas y sistemas crticos
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Aspectos que Influyen el Diseo
Ejemplo: Planta de productos terminados
Nmero y variedad de productos producidos
Slidos orales? Lquidos? Inyectables?
Areas o equipos dedicados?Generacin de polvo?
Naturaleza y propiedades del frmaco
Etapa dentro del proceso de manufacturaProceso cerrado/ intermitente/ abierto?
Importante: Justificar y documentar decisiones
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Frmacos Potentes / Txicos
Para productos citotxicos, virales, hormonales, etces muy importante limitar el contacto con eloperario y minimizar la contaminacin
En estos casos ganan las necesidades deseguridad del personalla proteccin al ambiente de trabajo /externo
control de contaminacin cruzadabuen control de validacin de limpieza
Se requiere control ptimo de polvos
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Control de Polvos
Es importante en prevenir contaminacin cruzadaEs ms importante para la proteccin del operario
Es conveniente no retar dems al equipo de proteccin
Para productos muy potentes, la dosis permisible a estarexpuesto puede ser de menos de un microgramo porturno, pero en un turno de 8 horas un operario
respira un total de aproximadamente 10 m3!
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De Leyes a Leyes
En un apuro, las regulaciones sanitarias sonnegociables, pero las leyes fsicas no lo son
Por ejemplo, los 20 cambios de aire por hora
sugeridos en las regulaciones...
Alcanzan para llevarse la humedad? ...el calor?
El polvo creado en la operacin de llenado?
Gana el balance de masa y el de energia...
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Eliminacin por Dilucin
Cuarto Hipottico, de volumen V, isobricoTurbulencia suficiente para mezclar uniformemente
Suministro de aire filtrado = k m3 por unidad de
tiempoConcentracin inicial = c0
En el tiempo t, la concentracin de contaminante es
ct = c0 e-kt/V
Cuando kt = V ocurre un cambio de aireEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Eliminacin por Dilucin
ct = c0 e-kt/V
Cuando kt = V ocurre un cambio de aire
Cambio de aire Concentracin remanente
Primero c1 = c0e-1 36.8 %
Segundo c2 = c1e-1 13.5Tercero c3 = c2e
-1 5.0
n cn = c0e-n 100e-n
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Eliminacin por Dilucin
A los 3 cambios de aire eliminamos el 95%
Area controlada segn Gua Asptica: 20 c/hora
Recuperamos al 5% en unos 10 minutos...
Es suficiente con frmacos potentes?
tarea: Consideren un cuarto de pesado
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Desplazamiento Total
Campana de flujo laminarVelocidad de aire aprox 0.5 m / segundo
Desplaza 3 metros en 6 segundos...
...recuperacin muy rpida30 cambios por minuto por metro de altura(1800 cambios por hora!)
...pero hay que filtrar el aire que recircula o sale almedio ambiente!
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Costo del Tratamiento de Aire
Serie de valores aadidos
Trabajar a la intemperie Gratis
Bajo techo, ventanas abiertas Muy barato
Ventiladores Barato
Inyeccin de aire filtrado Ya cuesta
Controlar T, RH, P Ms costoso
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Tecnologa de Barrera
Presenta una alternativa interesante...
Volumen y superficie mnima
Aislamiento entre operario y producto
Aislamiento entre producto y ambiente
Limpieza / descarga ms controlable
...pero como industria nos da miedo implementarla
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Validacin del Diseo
Documentacin de las especificaciones del usuario
Justificacin de las bases de diseo
Revisin de requisitos cualitativos y cuantitativos
Seleccin apropiada de equipos?
Verificacin de clculos
Referencias?Experiencia previa?
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Especificaciones para cada Cuarto
Las especificaciones de diseo son basadas enCriterios de diseo discutidos
Necesidades del producto vs costo
Fase del procesoGeneracin de polvoOperacin en reas aledaas
Anlisis de riesgo al productoPuede ser documentado en la validacin
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Commissioning / Validacin
Requisitos Usuario P Q
Especificaciones
Diseo
O Q
I Q
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Costos de Construccin
Tipo de rea US$ / m2
Bodegas, oficinas 1,000
Laboratorio, bioterio 3,000
Areas de produccin 5,000
Area asptica, biotecnologa 10,000
Discutir estrategias...
Area convencional o Tecnologa de Barrera?
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Sistemas Crticos
Aquellos servicios que tienen un impacto directosobre la calidad del producto terminado han deser considerados como ingredientes
Agua usada para la elaboracin del producto
Agua usada en la limpieza de los equipos
Vapor usando para la esterilizacin de equipos
Aire comprimido y gases inertes (producto)
Aire ambiental en reas de produccin
Estos funcionan con la ayuda de servicios auxiliaresEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Servicios de PlantaServicios comunes a muchos procesos
Agua potable / pretratada
Aire comprimido
Aire ambiental
Vapor industrial (de planta)
Electricidad
Refrigerantes, agua enfriada
Combustibles
...tpicamente los relegamos al contratista...
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Servicio de Aire ComprimidoRegla general:
El aire comprimido tiene que cumplir con el requisito delrea en el que sea descargado
Aire comprimido crtico es el que tiene impacto directosobre la calidad del producto, debe ser seco y libre departculas y aceite
Se logra con compresor de anillos de tefln y secadores,filtracin microporosa
Recordar: El compresor comprime lo que se le alimenta
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Recirculacin de Aire Ambiental
Evaluar la economa del proceso vs. riesgo
Riesgo de recirculacin
Falla de equipo
Capacidad de retencin de filtrosMecanismos de retencin
Manejo sin recirculacin
Considerar la calidad del aire frescoProximidad de descargas de otros procesos
Evaluar / corregir impacto de descarga
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Retencin Mecnica
Material del Filtro
Lneas de flujo
Partcula Trayectoria
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Retencin por Inercia
Lnea de flujo
Material del filtroPartcula Trayectoria
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Retencin por Difusin
Material del Filtro
Trayectoria
Lnea de flujo
Partcula
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Retencin de Partculas en Aire
0.01 0.1 1.0 10 m
%Ef
100
99.999
99.99
99.9
99
Mecnica
Inercia
Difusin
Retencin neta
0.15 m(Tamao ms difcil de retener)
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Sistemas de VaporTerminologa
Calidad de vapor se refiere al grado de saturaciny a la ausencia de no condensables
Pureza Ausencia de contaminantes y aditivos
Vapor limpio Vapor saturado, aceptable para
contacto con producto / crtico
(Ver curso de Servicios Crticos)V de caldera Vapor de servicio rutinario
Tpicamente contiene aditivos
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Requerimiento de Pureza
No hay especificaciones de FDA para vapor...
Reglas generales:
La pureza del condensado tiene que ser equivalente al
agua usada para la misma aplicacin
Para humidificacin de reas tiene que ser de purezaequivalente al ambiente
No todo tiene que ser vapor limpio...
...pero conviene tener vapor de caldera lo ms limpio
factibleEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Aspectos Cuantitativos
Consumo de agua:1 caballo-hora evapora 4 galones de agua por hora,
aadir la perdida por purga y restar el condensado
El agua tiene que ser ni corrosiva ni incrustante, esto selogra con alimentacin de agua purificada y/o laadicin de qumicos de tratamiento.
Un nivel de purificacin alto reduce la necesidad deaditivos, lo que a su vez aumenta el potencial de usopara aplicaciones semi-crticas
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Usos de Vapor de Caldera
Produccin de principios activos sujetos posteriormentea otros pasos de purificacin
Esterilizacin de sistemas de agua (an crticos) con
enjuague posteriorHumidificacin de reas no crticas y hasta
(Humidificacin de reas crticas si se puede demostrarque los residuos de aditivos no perjudican al producto)
Transferencia de calor
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Vlidez de Sistemas
El objetivo no es validar sino que funcione...
Para validar es necesario que
sea construido contra el diseosea vlido el diseo
Zapatero, a tus zapatos!...pero revisa losclculos y verifica lo que te instalen...
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Comienzo de las Validaciones
Tema inicial: Autoclaves de vapor
A mitades de la dcada de los 70
Problemas de esterilidad de productosSurgen las preguntas del FDA
Indagan sobre la validez de los procesos...
Surge el concepto de construir calidadReconocimiento de debilidades estadsticasasociadas con el muestro
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Expansin de las Validaciones
Objetivo Inicial:Reflejado en las Guas, e.g., PDA # 1
Avanzar el entendimiento de procesos
Asegurar la calidad, seguridad y eficienciaEste objetivo ha cambiado un poco...
Hoy nos preocupa ms cumplirSurge toda una industria de Validacin
...pero emerge el concepto de cumplimiento realpor encima del cumplimiento regulatorio
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Cumplimiento Regulatorio
Beneficios asociados a cumplirAsegura una calidad mnima de los productos
Asegura equivalencia entre productos similares
Resulta en calidad superior de productosAsegura seguridad y eficacia para el paciente
Pero ms que todo, cumplirNos otorga licencia para producir
Elimina quejas y reclamos de las autoridades
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Cumplimiento Regulatorio
Logramos el cumplimiento regulatoriosiguiendo buenas practicas de produccindocumentamos por escrito los procedimientosentrenamos al personal
implementamos sistemas de calidadvalidamos las reas y los procesos crticoscorregimos errores cometidos por otros
Esta clase de accin tpicamente mantiene satisfechos alos inspectores de las agencias regulatorias, pero acon frecuencia terminamos reaccionando a laobservacin del da
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Cumplimiento Real
Como complemento por no decir alternativa, es
factible lograr la seguridad y eficacia aplicando
Principios fundamentales de ciencia
Procedimientos tcnicamente sanos y actualizados
Una optimizacin continua de los procesos
por encima de, pero sin perder de vista el fundamento
de los reglamentos. Esto conduce a un control realde los procesos que nos permite ser bien hechos
Do it right and gain control!
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Claves de Exito para Lograr Control
Reproducibilidad de los procesosEntendimiento / dominio de los procesosMonitoreo para confirmacin, no para controlLgica en los pasos del procesoIndicadores y alarmasRedundancia para mayor seguridadInstrucciones y procedimientos escritos
Validacin de pasos crticos en el procesoDocumentacin y verificacinSuficiente personal entrenado
Inmunidad en los sistemasEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Entendimiento del Proceso
Logramos el entendimiento del proceso contestandocuatro preguntas bsicas:
Cual es el objetivo del paso dado?
Cuales variables afectan el xito esperado?
Como son controladas estas variables?
Son adecuados los controles para asegurar el xito?
El anlisis de estas preguntas prcticamente forma labase de la validacin para el proceso dado
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Criterios de Aceptacin
Estrategia ideal a seguir:
Disear y validar ms all del mnimo requeridopor las regulaciones
30 en vez de 20 cambios de aire por hora
0.8 en vez de 1.3 microsiemens90 a 110% en vez de 95 a 105% del rango
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El Estado de ControlEl anlisis cientfico de las preguntas bsicas a
profundidad y conciencia, la implementacin deestrategias sanas y la aplicando las tecnologas
ms actualizadas resulta en un estado de control
real del proceso
y el cumplimiento regulatorio es prcticamente
una consecuencia inevitable, siempre y cuando setrabaje dentro del marco bsico de las regulaciones
y se lleva buenas prcticas de ingeniera y de
documentacinEste documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Hablando de Cumplir...
Las regulaciones de BPM / GMP claramente noscomprometen a validar procesos crticos, pero nodice como hacerlo...
La Gua de Validacin del FDA sugiere:Tener en cuenta las variables crticasConsiderar los extremos menos favorablesControlar el proceso dentro de lmites vlidosDocumentar a morir
El cumplimiento real y el cumplimiento regulatorio noson mutuamente exclusivos!
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Aspectos TcnicosRecordemos: Para validar un proceso, hace falta que
funcionePara que funcione, hace falta
Un programa sano de desarrollo
Definicin concisa del proceso (PNO)Entrenamiento al personal operacional
Involucrar a personal multi-disciplinario,
Implementar sistemas de aseguramiento de calidadAyuda tener experiencia previa
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Definicin y Anlisis de Procesos
Unprocesopuede ser analizado como una
serie de relaciones de causa y efecto, donde
la respuestaes afectada por las variables...
Ejemplo:
La limpieza del tanque (respuesta) depende, entre
otras variables, de la naturaleza del productoprevio, el tiempo transcurrido entre uso y lavado,la concentracin del detergente, el tiempo de
lavado y enjuague, la temperatura, etc.Este documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Anlisis del Proceso
Evaluando el proceso reconocemos:
El impacto de variables crticas / causa y efecto
(tiempo, temperatura, configuracin, bio-carga...)
Errores cometidos y como evitarlosLa necesidad de controlar los procesos
La capacidad de lograr garanta de 1:1,000,000
El potencial de aplicar el concepto de validacin aotros procesos para asegurar la calidad
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Analysis de Variables y Riesgos
Es la parte primordial del diseo y de la validacin deun proceso...
Concepto bsico:
Para cada paso del proceso
Hacer una lista de variables involucradas
Reflexionar el impacto sobre el xito del proceso
Asignar un valor / prioridad
Usar la informacin acumulada para justificar lasdecisiones tomadas en el diseo
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Anlisis de Riesgos
Todo proceso tiene sus riesgos, ya sean
Riesgo financiero
Riesgos por razones de patentes
Riesgos regulatorios
Riesgos operacionales
Estos riesgos pueden se minimizados:
Un buen anlisis los identifica y ayuda a reconocerpuntos dbiles y posibles precauciones
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Organizacin del AnlisisDefina el proceso y el equipo a se utilizado
Haga un listado de las variables que afectan el xitoCuales variables son de control?
Como son controladas?
Hay variables que no son de control?Como son consideradas stas?
Que tan crticas son las variables?
Est documentado el impacto?Discuta el riesgo de una probabilidad de falla
Sugiera modos de minimizar la falla
Documente el proceso de anlisis!!!Este documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
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Mtodos Comunes de Anlisis
Fault Tree Analysis (FTA)
Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Criticality Analysis (FMECA)
Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP)
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Seleccin de Equipos
La seleccin de equipos para los procesos demanufactura obviamente dependen de los productosy de los procesos a ser seguidos en su produccin.
En base a las preguntas hechas en el transcurso de lasponencias podremos discutir ejemplos si el tiempo lopermite, incluyendo el diseo, optimizacin de
procesos por medio de simulacin por computadora(CAPD)
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