Post on 31-Mar-2019
Helicobacter pylori- neue Therapieempfehlungen
Christoph Högenauer
Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz
Wien, 9.1.2018
Helicobacter pylori
• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben
• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori
• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG
• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien
– Gattung: Helicobacter
Helicobacter pylori
• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld
– Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern
• Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert
• Reservoir – Mensch
– Abwässer
– Einzelne Tiere: Katze
• Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral
– Oro-oral
– Gastro-oral
• Infektion meistens im Kindesalter
Helicobacter pylori Virulenz und
Kolonisierungsfaktoren • Urease
– Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren
• VacA
– Vakulosierendes Zytotoxin
• Cag – Pathogenitätsinsel
– Typ IV Sekretionssysteme
– cag E
– cag A
Typen der Chronischen Gastritis
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
B-Gastritis (HP-Gastritis)
Peptisches Ulcus ventriculi
Peptisches Ulcus duodeni
Differentialdiagnose Ulcus
Magenkarzinom Lymphom
(großzelliges B-NHL)
HP-Eradikation zur Therapie des rekurrierenden Ulcus duodeni
• Ranitidin 300mg 1x tgl.
– Placebo
– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308
Antibiotika: 89% HP Eradikation Placebo: 2% HP Eradikation
Operationen für Peptische Ulzera in Finnland
Paimela H et al. Scand J Gastroenterol 2002;37:399–403.
Elektiv
Blutung
Perforation
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
H. pylori und Peptisches Ulcus
• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst • 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Ulcus - Schwein
Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr.
2009, p. 202–223
Nicht-H. pylori Helicobacter spezies
(Helicobacter heilmannii) -
Erkrankungen beim Menschen
• Ursprünglich als Gastrospirillum hominis bezeichnet – Helicobacter heilmannii Typ I und II
• Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden
• Assoziation mit
– Gastritis
– Ulcus
– MALTOM
– Magenkarzinom?
• Eradikationstherapie mit Tripleschema Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223
Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74
Helicobacter pylori und Malignomrisiko
• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt Magenkarzinom
Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr
1940 40
1980 28
1996 17
2008 12
• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-Lymphom
Inzidenz Österreich
1990 2000
M: 23,2 11,1
F: 11,2 5,7
Global Cancer Statistics, Statistik Austria
Magenkarzinom Risikogruppen
Riskio (OR)
– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17
– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3
– Typ-A Gastritis 3
– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4
– Intestinale Metaplasie 10
– FAP 10
– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)
– HNPCC 10%
– Peutz Jeghers Syndrom 29%
Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch
Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom
H pylori -
CAG -
H pylori +
CAG -
H pylori +
CAG +
H pylori -
CAG +
HR für
Magen-Ca.
1
7,1
14,5
61,9
Ohata et al. Int J Cancer 2004
Mukosa-Typ
Magenfrühkarzinom
MALT-Lymphom des Magens (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)
• MALT-Lymphom: 8% aller NHL
– 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
– 90% histologischer H. pylori Nachweis
– 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt: H.pylori Eradikation
– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX
Indikationen zur Diagnostik und Behandlung von Helicobacter pylori
• Gesicherte Indikationen
– Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)
– Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)
– MALT Lymphom des Magens
– Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms
– Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz
– Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis
– Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom
• Optionale Indikationen – Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12)
– Therapie mit NSAR oder ASS
– Therapie mit Antikoagulantien
– Idiopathische thrombozytopenische Purpura
– Eisenmangelanämie unklarer Genese
– Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom
– Patientenwunsch
Diagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)
– Urease-test (Schnelltest)
– Histologie • HE - Färbung
• Spezialfärbung
– Kultur und Antibiogramm
• Primär bei hoher Rate an Clarithromycinresistenz in Population (Kosten?)
• Nach zweifachen Therapieversagen
– PCR und molekulare Resistenztestung
• Bei speziellen Fragestellungen
• Alternative Methode zur Kultur
Diagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests
– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)
– Stuhlantigentest
– Serologie (IgG)
• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen, Verwendung bei möglichen falsch negativen direkten Tests wie bei blutendem Ulcus, MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika
Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv) • PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
(bis auf Serologie) absetzen
• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer antimikrobiellen Therapie durchführen
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Diagnostische Tests für H.pylori
H. pylori ist schwer zu kultivieren daher häufig falsch negative Kulturergebnisse
Fischbach W. et al Z. Gastro 2009; 47: 68
Therapie bei Helicobacter pylori
• Bisheriger Therapiestandard: Tripeltherapie mit Clarithromycin
– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)
• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie unter 70% erfolgreich
H. pylori Eradikation: Ansprechen auf Tripeltherapie
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
H. pylori – Resistenzen Südösterreich
Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211
Patienten gesamt: n=1266 HP Isolate: n=178 Z. n. HP Eradikation: n=50
17
9 10
64
18
44
CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL
Resistenzlagen in Südösterreich
Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
n=89 n=61
n=101 n=88 n=173 n=141
n=102 n=92
Clarithromycin resistant H. pylori strains
Quinolone resistant H. pylori strains
Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017
H. pylori - Resistenzen Österreich
Therapie-naive Patienten: n=2004 HP-pos (PCR): n=465
Hohe Resistenzlage: Clarithromycin Resistenz > 15%.
Neue Leitlinien
Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015 S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016 Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016 Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016
H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (DGVS)
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
H. pylori Therapie: Neue Empfehlungen (Maastricht V)
Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30
H. pylori Therapie:
Bismuth-hältige Qadrupeltherapie
Linie Schema Dosierung Dauer
1º Linie oder
2.º Linie nach
Standard Triple
Therapie
• PPI*
• Bismuth-Kalium-Salz 140mg
• Tetrazyklin 125mg
• Metronidazol 125mg
1-0-1
1-1-1-1
1-1-1-1
1-1-1-1
10 -14 Tage
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg
H. pylori Therapie: Bismuth
• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale
Apotheke verfügbar:
Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich
Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)
• Alternativ: Pylera® 140/125/125 (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3
In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet
H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie
Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13
Quadrupel Therapie Triple Therapie
Alle Patienten (n=444)
PP: 93% ITT: 80%
PP: 70% ITT: 55%
Metronidazol Resistenz
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%
Clarithromycin Resistenz
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%
Metro + Clarithro Resistenz
Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%
Eradikationsraten
H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie
Linie Schema Dosierung Dauer
1º Linie • PPI*
• Clarithromycin 500mg
• Metronidazol 500mg
• Amoxicillin 1000mg
1-0-1
1-0-1
1-0-1
1-0-1
7-14 Tage
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg
H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie vs Triple Therapie
Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118
H. pylori Therapie: Bismuth-freie Vierfachtherapie sequentiell vs konkomitierend
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
Neue Empfehlungen für Österreich
Erstlinientherapie:
• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie oder eine kombinierte („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt werden.
• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
Kump P et al. Manuscript in preparation
Levofloxacin hältige Therapie - Italien
• Concomitant Therapie (5 Tage)
– Esomeprazol 40mg 2x1
– Amoxicillin 1g 2x1
– Levofloxacin 500mg 2x1
– Tinidazol 500mg 2x1
(Metronidazol)
• Sequentielle Therapie (10 Tage)
– Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10)
– Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5)
– Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10)
– Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10)
Federico A. et al Gastro 2012
Effektivität der Drittlinientherapie bei multiresistenten H. pylori Isolaten
• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen – 100% Metronidazolresistenz
– 95% Clarithromycinresistenz
– 31% Levofloxacinresistenz
– 5% Tetracyclinresistenz
– Keine Penicillinresistenz
– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz
• Resistenztestung
• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
• 90% (85/94) H. pylori negativ • Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.
Aliment Pharm Ther 2004
Neue Empfehlungen für Österreich
Nach erstem Therapieversagen:
• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine kombiniere Vierfach Therapie erfolgen.
• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine Resistenzbestimmung und eine darauf basierende Therapie empfohlen. Alternativ kann eine Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt werden
Kump P et al. Manuscript in preparation
Therapieversagen unabhängig von Antibiotika-Resistenzen
Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8. Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten.
Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153 Ausreichende Säurehemmung!
Weitere Optionen zur möglichen Verbesserung des Eradikationserfolgs
• Verdopplung der PPI-Dosis
– PPI 2-3 x 40mg
• Verlängerung der Therapiedauer
– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
• Metronidazolresistenz
– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter Behandlungsdauer
• Probiotika
– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über weniger Nebenwirkungen
Follow Up nach Eradikationstherapie
• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-invasiv
– Harnstoffatemtest (C13 markiert)
– Stuhlantigentest
• Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der Eradikationstherapie
• Endoskopische Nachkontrolle
– MALT-Lymphom
– Ulcus ventriculi
Funktionellen Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne organische Ursache – Ulcus-artige Dyspepsie
– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation – NNT: 12
– 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker – 7-35% Ansprechen
• Prokinetika – 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva – 64-70% Ansprechen
• SSRI – Nicht besser als Placebo
Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 3–15
Zusammenfassung H. plyori Eradikationstherapie
• H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus, MALT Lymphom, Magenkarzinom
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
– Bismuth haltige Quadrupeltherapie
– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
– Resistenztestung und entsprechende Therapie
– Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie