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Cas no 1 : Objectifs d’apprentissage
• Une fois cette étude de cas terminée, le participant devrait être en mesure :– De choisir ou de régler la posologie d’un antihyperglycémiant de
façon adéquate en tenant compte des maladies cardiovasculaires concomitantes
– De prescrire un traitement approprié ciblant tous les facteurs de risque pertinents chez un patient atteint de diabète de type 2
– De régler la posologie d’un traitement antihyperglycémiant de façon appropriée en cas d’hypoglycémie
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Cas no 1 : Homme âgé ayant déjà subi un IMCadre de 74 ans
AAS = acide acétylsalicylique; C-HDL = cholestérol à lipoprotéines de haute densité; C-LDL = cholestérol à lipoprotéines de faible densité; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; HbA1c = hémoglobine glycosylée; IM = infarctus du myocarde; IMC = indice de masse corporelle; TA = tension artérielle; TG = triglycérides.
Signes vitauxIMC : 31,1 kg/m2 TA : 132/79 mmHg
MédicamentsMetformine à 500 mg, 2 f.p.j. Glyburide à 10 mg, 2 f.p.j. (n’a pas toléré une dose Valsartan à 80 mg, 2 f.p.j. plus élevée lorsqu’il en a Rosuvastatine à 10 mg, 1 f.p.j.fait l’essai il y a 10 ans) AAS à 81 mg, 1 f.p.j.
Résultats des analyses de laboratoireGlycémie Taux lipidiques Fonction rénaleTaux HbA1c : 8,0 % Cholestérolémie totale : DFGe : 85 mL/minvGlycémie à jeun : 7,0-10,0 mmol/L 5,0 mmol/LGlycémie postprandiale : 9,0-11,0 mmol/L C-LDL : 2,6 mmol/L
C-HDL : 1,4 mmol/L TG : 1,6 mmol/L
• Temps écoulé depuis le diagnostic de diabète : 12 ans• A subi un léger IM inférieur à 72 ans (il y 2 ans)• A récemment connu un épisode de transpiration et de troubles d’élocution durant une
réunion d’affaires
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CONTENU OBLIGATOIRE
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Liste de vérification pour l’hypoglycémie
• Déceler les épisodes d’hypoglycémie et les CONFIRMER
• Distinguer les épisodes légers ou modérés des épisodes graves
• Traiter l’hypoglycémie en ÉVITANT le surtraitement
• Éviter l’hypoglycémie à l’avenir
D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl1):S1-S212.5
Hypoglycémie : objectifs thérapeutiques
• Il est important de déceler et de traiter rapidement l’hypoglycémie
• Il faut atténuer les symptômes par une intervention procurant l’augmentation la plus rapide de la glycémie, jusqu’à un taux sécuritaire
• Il faut éviter un surtraitement pouvant occasionner une hyperglycémie de rebond ou une prise de poids
D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.6
Recommandations des Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD pour le traitement
de l’hypoglycémie légère ou modérée
• Prise orale de 15 g de glucides (les comprimés/solutions de glucose ou de saccharose sont préférables au jus d’orange et aux gels de glucose)
• Mesurer la glycémie à nouveau 15 minutes plus tard
• Si la glycémie est inférieure à 4,0 mmol/L, prendre 15 g de glucide supplémentaires
ACD = Association canadienne du diabète.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
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6 bonbons Life Savers 1 cuillérée à table de miel
3 sachets de sucre ¾ de tasse de jus d’orange
Autres façons d’élever la glycémie
Sucre
Fraser Health. On the Road to Diabetes Health. 2009, [En ligne], [http://www.fraserhealth.ca/media/On%20The%20Road%20To%20Diabetes%20HealthJuly%2009.pdf], consulté le 21 novembre 2012.
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• Chez une personne consciente– Administrer 20 g de « sucres rapides » (glucides simples) par
voie orale afin d’atténuer les symptômes
– Mesurer la glycémie à nouveau 15 minutes plus tard
– Si la glycémie est inférieure à 4,0 mmol/L, prendre 15 g de glucide supplémentaires
• Chez une personne inconsciente – 1 mg de glucagon par voie s.c. ou i.m.
OU– 10 à 25 g de glucose (20 à 50 cc d’une solution de dextrose à
50 %) par voie intraveineuse pendant 1 à 3 minutes
Recommandations des Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD pour le traitement
de l’hypoglycémie grave
ACD = Association canadienne du diabète; s.c. = sous-cutanée; i.m. = intramusculaire.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
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• Une fois l’hypoglycémie corrigée, la personne doit prendre le repas ou la collation habituellement prévu à ce moment de la journée afin de prévenir des hypoglycémies répétées
• Si le prochain repas doit avoir lieu dans plus d’une heure, le patient doit prendre une collation (comptant 15 g de glucides et une source de protéines)
ACD = Association canadienne du diabète.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Recommandations des Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD pour la
prévention des épisodes répétés d’hypoglycémie
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Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : algorithme pour la prise en charge du diabète de type 2
HbA1c ≥ 8,5 %
Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique
• Instaurer immédiatement un traitement par la metformine
• Envisager dès le début d’associer la metformine avec un autre antihyperglycémiant
Instaurer une insulinothérapie ± metformine
HbA1c < 8,5 %
Si les valeurs glycémiques ne sont pas atteintes, ajouter l’agent qui convient le mieux au patient en fonction des éléments suivants :
Caractéristiques du patient• Degré d’hypoglycémie• Risque d’hypoglycémie• Embonpoint ou obésité• Affections concomitantes (rénales,
cardiaques, hépatiques)• Préférences et accès au traitement• Autre
Caractéristiques des agents• Efficacité et durabilité de la réduction de
la glycémie• Risque d’hypoglycémie• Effets sur le poids• Contre-indications et effets indésirables• Coût et couverture• Autre
• Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes après 2 ou 3 mois, instaurer un traitement au moyen de metformine ou en augmenter la dose
Intervention ciblant le mode de vie (activité physique et thérapie nutritionnelle) ± metformine
Des ajustements devraient être envisagés en temps opportun afin d’atteindre le taux cible d’HbA 1c
en l’espace de 3 à 6 mois
Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes,
• ajouter un autre agent d’une classe thérapeutique différente
• ajouter ou intensifier une insulinothérapie
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 11
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : traitement antihyperglycémiant
d’appoint recommandéAjout de l’agent convenant le mieux au patient (en ordre alphabétique)
ClasseRéduction relative du
taux d’HbA1c
Hypo-glycémie
Poids corporel Autres facteurs Coût
Amplificateurs d’incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes du récepteur du
GLP 1
à RareRare
Neutre à • Effets indésirables GI
$$$$$$$
Inhibiteur des alpha-glucosidases (acarbose) Rare Neutre à • Plus grande maîtrise de la glycémie postprandiale
• Effets indésirables GI $$
Insuline Oui • Pas de dose maximale, schémas thérapeutiques souples
$-$$$$
Médicament amaigrissant (orlistat) Aucune • Effets indésirables GI $$$
Sécrétagogues de l’insuline : Méglitinides Sulfonylurées
Oui*Oui
• Moins d’épisodes d’hypoglycémie en cas de repas manqués, mais posologie bi- ou triquotidienne habituellement nécessaire
• Le gliclazide et le glimépiride sont associés à un moins grand nombre d’épisodes d’hypoglycémie que le glyburide
$$$
Thiazolidinediones Rare
• Insuffisance cardiaque, œdème, fractures• Rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone)• Controverse relative au risque cardiovasculaire
(rosiglitazone)• 6 à 12 semaines nécessaires avant l’effet maximal
$$
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GI = gastro-intestinaux; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 12
Hypoglycémie chez les patients suivant un traitement antihyperglycémiant
MetformineSulfonyluréesInhibiteurs des alpha-glucosidasesGlinidesThiazolidinedionesInhibiteurs de la DPP-4 Antihyperglycémiant en monothérapieAntihyperglycémiants en bithérapie
SulfonyluréesInhibiteurs des alpha-glucosidases
GlinidesThiazolidinedionesInhibiteurs de la DPP-4
0,64 (0,50-0,82)2,16 (1,75-2,67)0,41 (0,17-1,02)1,29 (0,82-2,02)0,87 (0,56-1,36)0,60 (0,34-1,07)0,72 (0,58-0,89)1,39 (1,13-1,72)
2,08 (1,44-2,99)0,22 (0,03-1,60)0,87 (0,46-1,63)0,50 (0,28-0,89)0,34 (0,16-0,72)
1,0 10,00,10,01
RC (IC à 95 %)
En
asso
ciat
ion
avec
la m
etfo
rmin
e
Moins fréquente Plus fréquente
Mon
othé
rapi
e
IC = intervalle de confiance; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; RC = rapport de cotesD’après Tschöpe D et al. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:66.
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Méta-analyse en réseau – variations du taux d’HbA1c :comment les différentes classes d’antihyperglycémiants se
comparent-elles au placebo en traitement d’appoint à la metformine?
Variation moyenne du taux d’HbA1c (%) par rapport à la valeur initiale
PhungJAMA 2010
LiuDiab Obes Metab 2012
Taux initial d’HbA1c 6,4 % à 9,3 % 7,3 % à 9,9 %Placebo (réf.) 0 0Inhibiteurs des alpha-glucosidases -0,64* -0,66* Inhibiteurs de la DPP-4 -0,78* -0,69* Glinides -0,65* -0,71* Agonistes du récepteur du GLP- 1 -0,97* -1,02* Insuline
Basale Non évaluée -0,88* Biphasique Non évaluée -1,07*
Sulfonylurées -0,79* -0,82* Thiazolidinediones -0,85* -0,82*
* Significatif par rapport au placebo
HbA1c = hémoglobine glycosylée; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1; réf. = référence.D’après Liu SC et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9):810-829; Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418. 14
Méta- analyse en réseau – variations du taux d’HbA1c : en quoi le taux initial d’HbA1c influe-t-il sur la variation
subséquente de ce taux?
Groupe vs placebo
Risque relatif (IC à 95 %)
Cas de référence (n = 26)
Taux initial d’HbA1c
< 8 % (n = 9)
≥ 8 % (n = 16)
Inhibiteurs des alpha-glucosidases
-0,64(-1,03 à -0,26) Non consigné -0,65(-1,07 à -0,24)
Inhibiteurs de la DPP-4 -0,78(-0,93 à -0,64) -0,51(-0,69 à -0,34) -0,89(-1,11 à -0,68)Glinides -0,65(-0,97 à -0,36) -0,44(-0,85 à -0,04) -0,65(-1,10 à -0,26)
Agonistes du récepteur du GLP-1 -0,97(-1,30 à -0,65) Non consigné -0,99(-1,36 à -0,63)
Sulfonylurées -0,79(-0,97 à -0,62) -0,57(-0,75 à -0,39) -0,97(-1,35 à -0,62)
HbA1c = hémoglobine glycosylée; IC = intervalle de confiance; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D’après Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418. 15
Méta-analyse en réseau – variations du poids corporel : comment les différentes classes d’antihyperglycémiants se
comparent-elles au placebo en traitement d’appoint à la metformine?
Variation moyenne du poids corporel (kg) par rapport à la valeur initiale
PhungJAMA 2010
LiuDiab Obes Metab 2012
Placebo (réf.) 0 0Inhibiteurs des alpha-glucosidases -1,8* -1,01* Inhibiteurs de la DPP-4 -0,14 0,23Glinides 1,77 1,40* Agonistes du récepteur du GLP 1 -1,74 -1,66* Insuline
Basale Non évaluée 1,38* Biphasique Non évaluée 3,41*
Sulfonylurées 2,06 2,17*Thiazolidinediones 2,08 2,46* * Significatif par rapport au placebo
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D’après Liu SC et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9):810-829; Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418.
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Méta-analyse en réseau sur lesépisodes d’hypoglycémie – tableau comparant les
différentes classes d’antihyperglycémiants et le placebo comme traitements d’appoint à la metformine
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D’après Phung OJ et al. JAMA 2010;303:1410-1418 et Liu S-C et al. Diab Obes & Metab 2012;14:810-829.
Hypoglycémie globale Phung
JAMA 2010†Liu
Diab Obes Metab 2012‡
Placebo (réf.) 1 1Inhibiteurs de l’α-glucosidase 0,42 0,4
Inhibiteurs de la DPP-4 0,63 1,13Glinides 7,5 10,51* Agonistes du récepteur du GLP 1 0,89 0,92Insuline
Basale Non évaluée 4,77* Biphasique Non évaluée 17,17*
Sulfonylurées 4,57 8,86* Thiazolidinédiones 0,56 0,45* Significatif par rapport au placebo†Données exprimées en risque relatif‡Données exprimées en rapport de cotes
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Variation du taux d’HbA1c vs placebo
(%)
Variation pondérale vs placebo (kg)
Agonistes du récepteur du GLP-1 -1,01 -1,63
Inhibiteurs de la DPP-4 -0,94 n.d.
Thiazolidinédiones -0,95 4,25
Acarbose -0,70 -0,96
Insuline -1,08 2,84
Méta-analyse en réseau ayant comparé l’ajout de différents antihyperglycémiantsà l’association metformine et sulfonylurée
Quel est le meilleur antihyperglycémiant à ajouter à l’association metformine
et sulfonylurée?
HbA1c = hémoglobine glycosylée; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.Gross J et al.; Diabetes and Endocrinology Meta-analysis Group (DEMA). Ann Int Med 2011;154(10):672-679. 18
Incretines : traitement antihyperglycémiant au-delà
de la metformine• Contrairement à de nombreux antihyperglycémiants classiques, les
incrétines n’induisent ni gain pondéral ni hypoglycémie • Agonistes du récepteur du GLP-1 (p. ex., exénatide, liraglutide)
– Efficacité glycémique supérieure et effets amaigrissants– Retard de la progression vers l’hyperglucagonémie– Baisse de la tension artérielle systolique; amélioration de la lipidémie;
protection des îlots de Langerhans– Nausées passagères; administrés par injection
• Inhibiteurs de la DPP-4 (p. ex., linagliptine, saxagliptine, sitagliptine)– Effets neutres sur le poids et aucun effet GI significatif – Administrés par voie orale
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GI = gastro-intestinal; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.Garber AJ. Rev Diabet Stud 2011; 8(3):307-322. 19
Sitagliptine à 100 mg, 1 f.p.j. +metformine (n = 382)
Glipizide ≤ 10 mg, 2 f.p.j. + metformine (n = 411)
La sitagliptine a montré une efficacité sur la glycémie comparable à celle du glipizide,
en traitement d’appoint à la metformine (52 semaines)
Varia
tion
du ta
ux d
’HbA
1c (%
) 0
-0,25
-0,50
-0,75
-1,00
-0,74 -0,80
HbA1c = hémoglobine glycosylée.Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(2):194-205. 20
-1.3
1.2
Sitagliptine à 100 mg, 1 f.p.j. +metformine (n = 382)
Glipizide ≤ 10 mg, 2 f.p.j. + metformine (n = 411)
Effets de la sitagliptine en traitement d’appoint à la metformine en monothérapie sur
la perte de poids à la 52e semaineVa
riatio
n du
poi
ds c
orpo
rel (
kg)
1,5
1,0
0,5
0
-0,5
-1,0
-1,5
Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(2):194-205. 21
Saxagliptine + metformine (n = 293)
Glipizide + metformine (n = 293)
La saxagliptine a montré une efficacité sur la glycémie comparable à celle du glipizide,
en traitement d’appoint à la metformine (52 semaines)
Varia
tion
moy
enne
aju
stée
du
taux
d’H
bA1c
(%)
0
-0,25
-0,50
-0,75
-1,00 -0,74-0,80
HbA1c = hémoglobine glycosyléeGöke B et al. Int J Clin Pract 2010; 64(12):1619-1631. 22
Effets de la saxagliptine en traitement d’appoint à la metformine sur la perte de
poids à la 52e semaine
Varia
tion
moy
enne
aju
stée
du
poi
ds c
orpo
rel (
kg) 1,5
1,0
0,5
0
-0,5
-1,0
-1,5 -1,1
1,1
Göke B et al. Int J Clin Pract 2010; 64(12):1619-1631.
Saxagliptine + metformine(n= 424)
Glipizide + metformine(n= 426)
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Insuline
Thiazolidinédiones
Glyburide
Gliclazide/Glimépiride
Metformine
Répaglinide
Liraglutide
Exénatide
Sitagliptine
Saxagliptine
Linagliptine
Acarbose
Not Recommended Caution / Reduced Dose Safe
0 25 50 75 100DFG (mL/min)
Stades de la MRC (DFG) 5Terminale (<15)
25
5015
50
30 50
50
30 60
15
30 50
30
MRC = maladie rénale chronique; DFG = débit de filtration glomérulaire.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Inhi
bite
urs
de la
D
PP-4
Ago
nist
es d
es
réce
pteu
rs d
u G
LP-1
Sulfo
nylu
rées
4Grave (15 à 29) 3 Modérée (30 à 59) 2 Légère (60 à 89) 1
15
30
5 mg une fois par jour
2,5 mg une fois par jour 5 mg une fois par jour
25 mg une fois par jour 100 mg une fois par jour50 mg une fois par jour
30
Antihyperglycémiants et insuffisance rénale
Contre-indiqué Prudence / dose réduite Sûr
(> 90)
Non recommandé
24
Liste de vérification pour la protection vasculaire
• Taux d’HbA1c : maîtrise optimale de la glycémie (généralement ≤ 7 %)
• TA : maîtrise optimale de la TA (< 130/80 mmHg)• Cholestérol : taux de LDL ≤ 2,0 mmol/L (s’il est décidé de
le traiter) • Médicaments ayant un effet protecteur sur le cœur
• IECA ou ARA │ Statine │ AAS (si indiqué)
• Activité physique : activité physique régulière, alimentation saine et poids santé atteint et maintenu
• Abandon du tabagisme
HbA1c = hémoglobine glycosylée; IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; AAS = acide acétylsalicylique; TA = tension artérielle; LDL = lipoprotéine de faible densité.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 25
À quels patients faut-il administrerune statine?
• Âge ≥ 40 ans ou • Maladie macrovasculaire ou• Maladie microvasculaire ou• Durée du diabète > 15 ans et âge > 30 ans ou• Traitement justifié par la présence d’autres facteurs
de risque, conformément aux lignes directrices 2012 de la SCC
Chez les femmes en âge de procréer, un traitement par une statine ne doit être entrepris que si une méthode de contraception fiable est
utilisée. Il faut cesser le traitement avant la conceptionSCC = Société canadienne de cardiologie.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 26
À quels patients faut-il administrerun IECA ou un ARA?
• Âge ≥ 55 ans ou • Maladie macrovasculaire ou• Maladie microvasculaire
Utiliser des doses éprouvées pour la protection vasculaire (ramipril à 10 mg par jour, perindopril à 8 mg par jour
ou telmisartan à 80 mg par jour)
Chez les femmes en âge de procréer, un traitement par un IECA ou un ARA ne doit être entrepris qu’après un counseling préconceptionnel approprié et
que si une méthode de contraception fiable est utilisée. Il faut cesser le traitement avant la conception ou dès que la grossesse est constatée
IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 27
Traitement par l’AAS
• L’AAS ne doit pas être administré systématiquement pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques
• L’AAS peut être utilisé en présence de facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires
AAS = acide acétylsalicylique.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 28
29
QUESTIONS INTERACTIVES1. Quels sont les principaux problèmes que vous devez aborder
avec ce patient?
2. Quels renseignements supplémentaires devez-vous obtenir au sujet des épisodes d’hypoglycémie de ce patient? (10 diapos)
3. Quelles sont les cibles glycémiques pour ce patient? Quel devrait être l’objectif? (2 diapos)
4. Comment prendriez-vous ce patient en charge? Quel(s) antihyperglycémiant(s) prescririez-vous? (3 diapos)
5. Pour quelles raisons prescririez-vous ces antihyperglycémiants en particulier? (7 diapos)
Et si le patient…
30
2. Quels renseignements supplémentaires devez-vous obtenir au sujet des épisodes d’hypoglycémie de ce patient?
31
Information complémentaire
• Le patient tremble et articule mal pendant la consultation; il a dû quitter la rencontre pour prendre son médicament
• L’épisode est survenu après que le patient ait manqué un repas
• Le patient a souffert d’un épisode d’hypoglycémie modérée• Le patient assure une surveillance minimale de sa glycémie• Il ne vérifie sa glycémie que certains matins• Il présente une légère hypoglycémie pendant l’effort
Qu’est-ce que l’hypoglycémie?
• Apparition de symptômes neurogènes ou neuroglycopéniques
• Faible glycémie (< 4,0 mmol/L pour les patients qui prennent de l’insuline ou un sécrétagogue de l’insuline)
• Réponse à la prise de glucides
Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 32
Symptômes neurogènes (autonomes) Symptômes neuroglycopéniquesTremblements Difficulté à se concentrer
Palpitations Confusion
Sudation Faiblesse
Anxiété Somnolence
Faim Altération de la vue
Nausées Difficulté à parler
Étourdissements
Définition clinique de l’hypoglycémie
• Légère– Il y a présence de symptômes autonomes– Le sujet peut se traiter lui-même
• Modérée– Il y a présence de symptômes autonomes et
neuroglycopéniques– Le sujet peut se traiter lui-même
• Grave– Elle nécessite l’aide d’une autre personne– Un évanouissement est possible– La glycémie est généralement < 2,8 mmol/L
Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 33
Symptômes de l’hypoglycémieNEUROGÈNES (AUTONOMES)
TremblementsTranspiration Palpitations Faim Anxiété
NEUROGLYCOPÉNIQUES
ConfusionChangements dans la vision Perte de conscience
Difficulté de concentration
LÉGERS
GRAVES
Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 34
Facteurs de risque de l’hypoglycémie
• Administration d’une posologie excessive d’insuline ou de sécrétagogue de l’insuline
• Repas manqués ou pendant le jeûne de la nuit• Exercice• Consommation d’alcool• Perte de poids, amélioration de la forme physique
ou meilleure maîtrise de la glycémie• Insuffisance rénale
Cryer PE. Diabetes 2008; 57(12):3169-76. 35
Les valeurs seuils de l’hypoglycémie changent avec l’âge*
36D’après Matyka K et al. Diabetes Care 1997; 20(2):135-141; Zammitt NN, Frier BM. Diabetes Care 2005; 28(12):2948-2961.
Glyc
émie
(mm
ol/L
)
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Hommes âgés de 23 ± 2 ans(n = 7)
Hommes âgés de 65 ± 3 ans(n = 7)
Hypoglycémie perçue
Plus de temps pour réagir et corriger la situation
Apparition des troubles cognitifs
Hypoglycémie perçue
Apparition des troubles cognitifs
Moins de temps pour réagir et
corriger la situation
Glyc
émie
(mm
ol/L
)Avec l’âge, le délai potentiel entre le moment où l’hypoglycémie est perçue et l’apparition
des troubles cognitifs raccourcit, ce qui contribue à faire augmenter le risque d’hypoglycémie asymptomatique et de troubles cognitifs*
* Fondé sur des données de patients non diabétiques et sans antécédents familiaux de diabète.
Conséquences et complications lourdes de l’hypoglycémie grave
37
Glycémie
1
2
3
4
5
6
mmol/L
• Trouble cognitif • Comportement inhabituel• Convulsions• Coma• Mort cérébrale?
Neuroglycopénie évolutive2
• Prolongement anormal de la repolarisation cardiaque
• ↑ QTc et dispersion du QT• Mort subite?
Risque accru d’arythmie cardiaque1
QTc = intervalle QT corrigé.1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med 1999; 246(3):299-307.2. Cryer PE. J Clin Invest 2007; 117(4):868-870.
Relation entre l’hypoglycémie et les événements CV aigus chez les patients
atteints de diabète de type 2
• Étude rétrospective d’observation évaluant la relation entre les épisodes d’hypoglycémie et les événements CV aigus
• Au cours de la période d’observation, 3,1 % des patients ont subi des épisodes d’hypoglycémie
• Les patients ayant subi des épisodes d’hypoglycémie couraient un risque d’événements CV aigus 79 % plus élevé que les patients n’en ayant pas subi
38CV = cardiovasculaires.Johnston SS et al. Diabetes Care 2011; 34(5):1164-70.
Étude ADVANCE : patients ayant subi un épisode d’hypoglycémie grave vs ceux n’en ayant pas subi
39
Événement microvasculaire grave 11,5 10,1 2,19 (1,40-3,45)
Mortalité non cardiovasculaire 10,0 4,3 2,80 (1,64-4,79)
Événements touchant l’appareil respiratoire
8,5 6,0 2,46 (1,43-4,23)
Événements touchant l’appareil digestif
9,6 7,9 2,20 (1,31-3,72)
Affections cutanées 2,7 1,3 4,73 (1,96-11,40)
Événements liés au cancer 2,2 1,4 2,11 (0,65-6,82)
ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation; RR = rapport de risques; IC = intervalle de confiance.D’après Zoungas S et al. N Engl J Med 2010; 363:1410-1418.
* Ajusté en fonction des caractéristiques initiales relatives à l’âge, au sexe, au groupe de traitement, à la durée du diabète, aux antécédents de maladies macrovasculaires et microvasculaires, au tabagisme, à l’utilisation d’antidiabétiques et d’antihypertenseurs, au taux d’hémoglobine glycosylée, à l’indice de masse corporelle, au taux de créatinine, au rapport albumine/créatinine urinaire et à la tension artérielle systolique.
Paramètre d’évaluationHypoglycémie grave (%), n = 231
Sans hypoglycémie grave (%), n = 10 909
RR* (IC à 95 %)
Événement macrovasculaire grave 15,9 10,2 3,53 (2,41-5,17)Mortalité toutes causes 19,5 9,0 3,27 (2,29-4,65)Mortalité cardiovasculaire 9,5 4,8 3,79 (2,36-6,08)
1,12 (1,08-1,16)4,29,6Année précédente
1,11 (1,06-1,15)2,14,86 mois qui ont précédé
1,20 (1,15-1,25)2,56,05,5 mois qui ont précédé
1,65 (1,50-1,81)0,31,12 semaines précédentes
–0,12,9Date de référence ou jour précédent
Risque ajusté d’IM (IC à 95 %)
Témoins (%)Cas (%)Tout type d’hypoglycémie, au cours d’une période donnée
Risque d’IM associé à un épisode d’hypoglycémie au cours
d’une période antérieure donnée
40IC = intervalle de confiance; IM = infarctus du myocarde.Miller DR et al. Présenté à : 45th Annual Meeting of the EASD; Barcelone, Espagne, du 29 septembre au 2 octobre 2009.
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41
3. Quelles sont les cibles glycémiques pour ce patient? Quel devrait être l’objectif?
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : cibles recommandées
pour la maîtrise glycémique
42
Les cibles glycémiques doivent être personnalisées
≤ 7 % > 7 %
7 %Chez certains patients atteints de diabète de type 2, un taux cible d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 % pourrait réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie
La plupart des patients atteints
de diabète de type 1 ou de
type 2
Envisager un objectif moins ambitieux en présence des caractéristiques suivantes :• Espérance de vie limitée• Niveau élevé de dépendance fonctionnelle• Maladie coronarienne importante• Affections concomitantes multiples• Antécédents d’hypoglycémie grave récurrente• Non-perception de l’hypoglycémie• Diabète de longue date et difficulté à atteindre
un taux d’HbA1C < 7 % malgré des doses efficaces de plusieurs antihyperglycémiants, y compris un traitement intensifié avec l’insuline basale / un bolus d’insulineHbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète
D’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212..
8,5 %6,0 %
Facteurs à prendre en considération au moment de personnaliser les cibles glycémiques
43 Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012; 35(6):1364-1379.
Attitude du patient et efforts prévus à l’égard du traitement
Risques pouvant être associés à l’hypoglycémie, autres effets indésirables
Durée de la maladie
Espérance de vie
Comorbidités importantes
Complications vasculaires avérées
Ressources et système de soutien
Cibles rigoureuses
Cibles moins rigoureuses
Très motivé, respecte le traitement et excellentes capacités d’auto-traitement
Peu motivé, ne respecte pas le traitement et mauvaises
capacités d’auto-traitement
Faibles
Nouvellement diagnostiquée
Longue
Absentes
Absentes
Facilement accessibles
Rares/légères
Rares/légères
Élevés
De longue date
Courte
Graves
Graves
Limités
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44
4. Comment prendriez-vous ce patient en charge? Quel(s) antihyperglycémiant(s) prescririez-vous?
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : algorithme pour la prise en charge du diabète de type 2
HbA1c ≥ 8,5 %
Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique
• Instaurer immédiatement un traitement par la metformine
• Envisager dès le début d’associer la metformine avec un autre antihyperglycémiant
Instaurer une insulinothérapie ± metformine
HbA1c < 8,5 %
Si les valeurs glycémiques ne sont pas atteintes, ajouter l’agent qui convient le mieux au patient en fonction des éléments suivants :
Caractéristiques du patient• Degré d’hypoglycémie• Risque d’hypoglycémie• Embonpoint ou obésité• Affections concomitantes (rénales,
cardiaques, hépatiques)• Préférences et accès au traitement• Autre
Caractéristiques des agents• Efficacité et durabilité de la réduction de
la glycémie• Risque d’hypoglycémie• Effets sur le poids• Contre-indications et effets indésirables• Coût et couverture• Autre
• Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes après 2 ou 3 mois, instaurer un traitement au moyen de metformine ou en augmenter la dose
Intervention ciblant le mode de vie (activité physique et thérapie nutritionnelle) ± metformine
Des ajustements devraient être envisagés en temps opportun afin d’atteindre le taux cible d’HbA 1c
en l’espace de 3 à 6 mois
Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes,
• ajouter un autre agent d’une classe thérapeutique différente
• ajouter ou intensifier une insulinothérapie
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabèteD’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 45
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : traitement antihyperglycémiant d’appoint
recommandé
46
Ajout de l’agent convenant le mieux au patient (en ordre alphabétique)
ClasseRéduction relative du
taux d’HbA1c
Hypo-glycémie
Poids corporel Autres facteurs Coût
Amplificateurs d’incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes du récepteur du
GLP 1
à RareRare
Neutre à • Effets indésirables GI
$$$$$$$
Inhibiteur des alpha-glucosidases (acarbose) Rare Neutre à • Plus grande maîtrise de la glycémie postprandiale
• Effets indésirables GI $$
Insuline Oui • Pas de dose maximale, schémas thérapeutiques souples
$-$$$$
Médicament amaigrissant (orlistat) Aucune • Effets indésirables GI $$$
Sécrétagogues de l’insuline : Méglitinides Sulfonylurées
Oui*Oui
• Moins d’épisodes d’hypoglycémie en cas de repas manqués, mais posologie bi- ou triquotidienne habituellement nécessaire
• Le gliclazide et le glimépiride sont associés à un moins grand nombre d’épisodes d’hypoglycémie que le glyburide
$$$
Thiazolidinediones Rare
• Insuffisance cardiaque, œdème, fractures• Rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone)• Controverse relative au risque cardiovasculaire
(rosiglitazone)• 6 à 12 semaines nécessaires avant l’effet maximal
$$
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GI = gastro-intestinaux; GLP-1 = glucagon-like peptide 1D’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Amélioration of hyperglycemia
47
Muscle
GrasCellules bêta du pancréas
Amélioration de l’hyperglycémie
Sulfonylurées, méglitinides, agonistes du récepteur du GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4– stimulent la libération d’insuline
Intestins
Inhibiteurs des alpha glucosidases – Retardent l’absorption de glucose dans la circulation
Muscle
Foie
Biguanides, agonistes du récepteur du GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des PPAR (thiazolidinediones ou glitazones), insuline– Inhibent la production du glucose
Agonistes des PPAR (thiazolidinediones ou glitazones), biguanides, insuline– Augmentent le captage du glucose
Modes d’action des agents antihyperglycémiants
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1; PPAR = récepteurs activés par les proliférateurs de peroxisomes.D’après : Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10e éd. Philadelphie (PA), Saunders, 2003:1427-1483;DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131(4):281-303; Williams G, Pickup JC, éd. Handbook of Diabetes. 3e éd. Malden (MA), Blackwell Publishing, 2004.
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48
5. Pour quelles raisons prescririez-vous ces antihyperglycémiants en particulier?
Variation du taux d’HbA1c vs placebo
(%)
Variation pondérale vs placebo (kg)
Agonistes du récepteur du GLP-1 -1,01 -1,63
Inhibiteurs de la DPP-4 -0,94 n.d.
Thiazolidinédiones -0,95 4,25
Acarbose -0,70 -0,96
Insuline -1,08 2,84
Méta-analyse en réseau ayant comparé l’ajout de différents antihyperglycémiantsà l’association metformine et sulfonylurée
Quel est le meilleur antihyperglycémiant à ajouter à l’association metformine et
sulfonylurée?
49HbA1c = hémoglobine glycosylée; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.Gross J et al.; Diabetes and Endocrinology Meta-analysis Group (DEMA). Ann Int Med 2011;154(10):672-679.
50
0 1 2 3 4 50
6,0
8,0
7,0
6,5
7,5
RosiglitazoneMetformine
Glyburide
Étude ADOPT : taux d’HbA1c en fonction du temps
Temps (années)
HbA 1c
(%)
Rosiglitazone vs metformine-0,13 % (-0,22 à -0,05 %), p = 0,002
Rosiglitazone vs glyburide-0,42 % (-0,50 à -0,33 %), p < 0,001
Analyse sur 4 ans (moment prédéfini de l’analyse)
Seuls les patients ayant poursuivi la monothérapie étaient inclus dans l’analyse.HbA1c = hémoglobine glycosylée; ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial. D’après Kahn SE et al. N Engl J Med 2006; 355(23):2427-2443.
Méta-analyse en réseau – Épisodes d’hypoglycémie : comment les différentes classes
d’antihyperglycémiants se comparent-elles au placebo en traitement d’appoint à la metformine?
51
Hypoglycémie globale Phung
JAMA 2010†Liu
Diab Obes Metab 2012‡
Placebo (réf.) 1 1Inhibiteurs des alpha-glucosidases 0,42 0,4Inhibiteurs de la DPP-4 0,63 1,13Glinides 7,5 10,51* Agonistes du récepteur du GLP -1 0,89 0,92Insuline
Basale Non évaluée 4,77* Biphasique Non évaluée 17,17*
Sulfonylurées 4,57 8,86* Thiazolidinediones 0,56 0,45* Significatif par rapport au placebo† Données exprimées en risque relatif‡ Données exprimées en rapport de cotes
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D’après Liu SC et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9):810-829; Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418.
Hypoglycémie chez les patients suivant un traitement antihyperglycémiant
52
MetformineSulfonyluréesInhibiteurs des alpha-glucosidasesGlinidesThiazolidinédionesInhibiteurs de la DPP-4 Antihyperglycémiant en monothérapieAntihyperglycémiants en bithérapie
SulfonyluréesInhibiteurs des alpha-glucosidases
GlinidesThiazolidinédionesInhibiteurs de la DPP-4
0,64 (0,50-0,82)2,16 (1,75-2,67)0,41 (0,17-1,02)1,29 (0,82-2,02)0,87 (0,56-1,36)0,60 (0,34-1,07)0,72 (0,58-0,89)1,39 (1,13-1,72)
2,08 (1,44-2,99)0,22 (0,03-1,60)0,87 (0,46-1,63)0,50 (0,28-0,89)0,34 (0,16-0,72)
1,0 10,00,10,01
RC (IC à 95 %)
En
asso
ciat
ion
avec
la m
etfo
rmin
e
Moins fréquente Plus fréquente
Mon
othé
rapi
e
IC = intervalle de confiance; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; RC = rapport de cotes.D’après Tschöpe D et al. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:66.
Épisodes d’hypoglycémie signalés
53
Étude ADOPT (diabète d’apparition récente)
Thiazolidinedione Metformine Sulfonylurée
9,8
38,7
11,6
Épi
sode
s d’
hypo
glyc
émie
si
gnal
és p
ar le
s pa
tient
s ( %
)
D’autres études ont aussi montré que les épisodes d’hypoglycémie étaient plus fréquents chez les patients atteints de diabète de type 2 et traités au moyen d’une sulfonylurée que chez les patients ayant reçu la metformine ou une thiazolidinédione
0
10
20
30
40
50 p ≤ 0,01 vs une thiazolidinédione
ADOPT = A Diabetes Outcome Progression Trial.Bolen S et al. Ann Intern Med 2007; 147(6):386-399; Kahn SE et al. N Engl J Med 2006; 355(23):2427-2443.
Méta-analyse de l’hypoglycémie :glyburide vs autres sécrétagogues
54IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif.D’après Gangji AS et al. Diabetes Care 2007; 30(2):389-394.
Baba 1983Dills 1996Draeger 1996Haider 1976Hamblin 1970Harrower 1994Landgraf 1999Mafauzy 2002Marbury 1999Rosenstock 1993UKPDS 13 1995Wolffenbuttel 1999
Total (IC à 95 %)
GliclazideGlimipirideGlimipirideChlorpropamideChlorpropamideGliclazideRépaglinideRépaglinideRépaglinideGlipizideChlorpropamideRépaglinide
1,08-4,590,94-2,130,90-1,710,26-07,810,72-15,050,77-16,760,39-2,240,66-2,310,86-1,810,32-27,741,78-3,200,55-1,94
1,21-1,92
2,231,421,245,263,293,580,931,231,252,962,391,03
1,52
RR (IC à 95 %) RR (IC à 95 %)
Glyburide plus
Sécrétagogue plus
Test d’hétérogénéité I2 = 42,1 % 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
Effets hypoglycémiants de la sitagliptine et du glipizide
55
HypoglycémieIn
cide
nce
(%)
10
50
20
30
0
40
32 %
4,9 %
p < 0,001
n = 588n = 584
Glipizide Sitagliptine100 mg, 1 f.p.j.
Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9:194-205.
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56
Et si le patient… 1. Ne prenait pas de sulfonylurée? (7 diapos)
2. Avait connu un échec thérapeutique malgré la prise de deux antihyperglycémiants pour assurer la maîtrise de sa glycémie? (3 diapos)
3. Avait subi un autre IM le mois dernier? (8 diapos)
4. Affichait le profil lipidique suivant : (10 diapos)- CT ≥ 5,0 mmol/L - LDL-C ≥ 2,6 mmol/L - HDL-C ≤ 1,4 mmol/L - TG ≥ 1,6 mmol/L
5. N’observait pas son traitement? (5 diapos)
6. Présentait un DFG de 31 mL/min? (7 diapos)
7. Souscrivait un régime d’assurance public plutôt que privé? (1 diapo)
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57
Et si le patient…
1. Ne prenait pas de sulfonylurée?
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : algorithme pour la prise en charge du diabète de type 2
HbA1c ≥ 8,5 %
Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique
• Instaurer immédiatement un traitement par la metformine
• Envisager dès le début d’associer la metformine avec un autre antihyperglycémiant
Instaurer une insulinothérapie ± metformine
HbA1c < 8,5 %
Si les valeurs glycémiques ne sont pas atteintes, ajouter l’agent qui convient le mieux au patient en fonction des éléments suivants :
Caractéristiques du patient• Degré d’hypoglycémie• Risque d’hypoglycémie• Embonpoint ou obésité• Affections concomitantes (rénales,
cardiaques, hépatiques)• Préférences et accès au traitement• Autre
Caractéristiques des agents• Efficacité et durabilité de la réduction de
la glycémie• Risque d’hypoglycémie• Effets sur le poids• Contre-indications et effets indésirables• Coût et couverture• Autre
• Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes après 2 ou 3 mois, instaurer un traitement au moyen de metformine ou en augmenter la dose
Intervention ciblant le mode de vie (activité physique et thérapie nutritionnelle) ± metformine
Des ajustements devraient être envisagés en temps opportun afin d’atteindre le taux cible d’HbA 1c
en l’espace de 3 à 6 mois
Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes,
• ajouter un autre agent d’une classe thérapeutique différente
• ajouter ou intensifier une insulinothérapie
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabèteD’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 58
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : traitement antihyperglycémiant d’appoint
recommandé
59
Ajout de l’agent convenant le mieux au patient (en ordre alphabétique)
ClasseRéduction relative du
taux d’HbA1c
Hypo-glycémie
Poids corporel Autres facteurs Coût
Amplificateurs d’incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes du récepteur du
GLP 1
à RareRare
Neutre à • Effets indésirables GI
$$$$$$$
Inhibiteur des alpha-glucosidases (acarbose) Rare Neutre à • Plus grande maîtrise de la glycémie postprandiale
• Effets indésirables GI $$
Insuline Oui • Pas de dose maximale, schémas thérapeutiques souples
$-$$$$
Médicament amaigrissant (orlistat) Aucune • Effets indésirables GI $$$
Sécrétagogues de l’insuline : Méglitinides Sulfonylurées
Oui*Oui
• Moins d’épisodes d’hypoglycémie en cas de repas manqués, mais posologie bi- ou triquotidienne habituellement nécessaire
• Le gliclazide et le glimépiride sont associés à un moins grand nombre d’épisodes d’hypoglycémie que le glyburide
$$$
Thiazolidinediones Rare
• Insuffisance cardiaque, œdème, fractures• Rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone)• Controverse relative au risque cardiovasculaire
(rosiglitazone)• 6 à 12 semaines nécessaires avant l’effet maximal
$$
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GI = gastro-intestinaux; GLP-1 = glucagon-like peptide 1D’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Méta-analyse en réseau – variations du taux d’HbA1c :comment les différentes classes d’antihyperglycémiants se
comparent-elles au placebo en traitement d’appoint à la metformine?
60
Variation moyenne du taux d’HbA1c (%) par rapport à la valeur initiale
PhungJAMA 2010
LiuDiab Obes Metab 2012
Taux initial d’HbA1c 6,4 % à 9,3 % 7,3 % à 9,9 %Placebo (réf.) 0 0Inhibiteurs des alpha-glucosidases -0,64* -0,66* Inhibiteurs de la DPP-4 -0,78* -0,69* Glinides -0,65* -0,71* Agonistes du récepteur du GLP- 1 -0,97* -1,02* Insuline
Basale Non évaluée -0,88* Biphasique Non évaluée -1,07*
Sulfonylurées -0,79* -0,82* Thiazolidinediones -0,85* -0,82*
* Significatif par rapport au placebo
HbA1c = hémoglobine glycosylée; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1; réf. = référence.D’après Liu SC et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9):810-829; Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418.
Méta-analyse en réseau – Épisodes d’hypoglycémie : comment les différentes classes
d’antihyperglycémiants se comparent-elles au placebo en traitement d’appoint à la metformine?
61
Hypoglycémie globale Phung
JAMA 2010†Liu
Diab Obes Metab 2012‡
Placebo (réf.) 1 1Inhibiteurs des alpha-glucosidases 0,42 0,4Inhibiteurs de la DPP-4 0,63 1,13Glinides 7,5 10,51* Agonistes du récepteur du GLP -1 0,89 0,92Insuline
Basale Non évaluée 4,77* Biphasique Non évaluée 17,17*
Sulfonylurées 4,57 8,86* Thiazolidinediones 0,56 0,45* Significatif par rapport au placebo† Données exprimées en risque relatif‡ Données exprimées en rapport de cotes
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.D’après Liu SC et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14(9):810-829; Phung OJ et al. JAMA 2010; 303(14):1410-1418.
Sitagliptine à 100 mg, 1 f.p.j. +metformine (n = 382)
Glipizide ≤ 10 mg, 2 f.p.j. + metformine (n = 411)
La sitagliptine a montré une efficacité sur la glycémie comparable à celle du glipizide,
en traitement d’appoint à la metformine (52 semaines)Va
riatio
n du
taux
d’H
bA1c
(%) 0
-0,25
-0,50
-0,75
-1,00
-0,74 -0,80
HbA1c = hémoglobine glycosylée.Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(2):194-205. 62
Sitagliptine à 100 mg, 1 f.p.j. +metformine (n = 382)
Glipizide ≤ 10 mg, 2 f.p.j. + metformine (n = 411)
La sitagliptine a montré une efficacité sur la glycémie comparable à celle du glipizide,
en traitement d’appoint à la metformine (52 semaines)Va
riatio
n du
taux
d’H
bA1c
(%) 0
-0,25
-0,50
-0,75
-1,00
-0,74 -0,80
HbA1c = hémoglobine glycosylée.Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9(2):194-205. 63
HbA1c = hémoglobine glycosylée; C-HDL = cholestérol à lipoprotéines de haute densité; C-LDL = cholestérol à lipoprotéines de faible densité; MC = moindres carrés; TAS = tension artérielle systolique; é.t. = écart type.D’après Lee WC et al. J Med Econ 2012; 15(Suppl 2):28-37.
Le liraglutide procure de meilleurs résultats que la sitagliptine sur le plan de la glycémie, de la tension artérielle et du bilan lipidique lorsqu’il est
administré en association avec la metformine (modèle sur 5 ans simulé par ordinateur)
64
Moyennes des MC (é.t.)Variation Liraglutide (1,8 mg) Liraglutide (1,2 mg) Sitagliptine
HbA1c (%) -1,5 (1,04) -1,29 (1,05) -0,88 (1,04)
TAS (mmHg) -2,55 (13,83) -0,37 (13,95) -1,03 (13,76)
Poids (kg) -3,68 (4,61) -2,78 (4,65) -1,16 (4,59)
Taux lipidiques
Cholestérol total (mg) -3,48 (34,49) -0,39 (34,80) 1,16 (34,34)
C-LDL (mg/dL) 3,48 (28,74) 3,48 (29,00) 6,57 (28,61)
C-HDL (mg/dL) 0,77 (5,75) 0,39 (5,80) 0,39 (5,72)
Triglycérides (mg/dL) -28,34 (131,67) -8,86 (132,85) -20,37 (131,07)
Taux d’hypoglycémie grave (par patient, par année) 0,0 0,006 0,0
Taux d’hypoglycémie légère (par patient, par année) 0,154 0,143 0,137
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65
Et si le patient…
2. Avait connu un échec thérapeutique malgré la prise de deux antihyperglycémiants pour assurer la maîtrise de sa glycémie?
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : algorithme pour la prise en charge du diabète de type 2
HbA1c ≥ 8,5 %
Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique
• Instaurer immédiatement un traitement par la metformine
• Envisager dès le début d’associer la metformine avec un autre antihyperglycémiant
Instaurer une insulinothérapie ± metformine
HbA1c < 8,5 %
Si les valeurs glycémiques ne sont pas atteintes, ajouter l’agent qui convient le mieux au patient en fonction des éléments suivants :
Caractéristiques du patient• Degré d’hypoglycémie• Risque d’hypoglycémie• Embonpoint ou obésité• Affections concomitantes (rénales,
cardiaques, hépatiques)• Préférences et accès au traitement• Autre
Caractéristiques des agents• Efficacité et durabilité de la réduction de
la glycémie• Risque d’hypoglycémie• Effets sur le poids• Contre-indications et effets indésirables• Coût et couverture• Autre
• Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes après 2 ou 3 mois, instaurer un traitement au moyen de metformine ou en augmenter la dose
Intervention ciblant le mode de vie (activité physique et thérapie nutritionnelle) ± metformine
Des ajustements devraient être envisagés en temps opportun afin d’atteindre le taux cible d’HbA 1c
en l’espace de 3 à 6 mois
Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes,
• ajouter un autre agent d’une classe thérapeutique différente
• ajouter ou intensifier une insulinothérapie
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabèteD’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 66
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : traitement antihyperglycémiant d’appoint
recommandé
67
Ajout de l’agent convenant le mieux au patient (en ordre alphabétique)
ClasseRéduction relative du
taux d’HbA1c
Hypo-glycémie
Poids corporel Autres facteurs Coût
Amplificateurs d’incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes du récepteur du
GLP 1
à RareRare
Neutre à • Effets indésirables GI
$$$$$$$
Inhibiteur des alpha-glucosidases (acarbose) Rare Neutre à • Plus grande maîtrise de la glycémie postprandiale
• Effets indésirables GI $$
Insuline Oui • Pas de dose maximale, schémas thérapeutiques souples
$-$$$$
Médicament amaigrissant (orlistat) Aucune • Effets indésirables GI $$$
Sécrétagogues de l’insuline : Méglitinides Sulfonylurées
Oui*Oui
• Moins d’épisodes d’hypoglycémie en cas de repas manqués, mais posologie bi- ou triquotidienne habituellement nécessaire
• Le gliclazide et le glimépiride sont associés à un moins grand nombre d’épisodes d’hypoglycémie que le glyburide
$$$
Thiazolidinediones Rare
• Insuffisance cardiaque, œdème, fractures• Rares cas de cancer de la vessie (pioglitazone)• Controverse relative au risque cardiovasculaire
(rosiglitazone)• 6 à 12 semaines nécessaires avant l’effet maximal
$$
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GI = gastro-intestinaux; GLP-1 = glucagon-like peptide 1D’après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Variation du taux d’HbA1c vs placebo
(%)
Variation pondérale vs placebo (kg)
Agonistes du récepteur du GLP-1 -1,01 -1,63
Inhibiteurs de la DPP-4 -0,94 n.d.
Thiazolidinédiones -0,95 4,25
Acarbose -0,70 -0,96
Insuline -1,08 2,84
Méta-analyse en réseau ayant comparé l’ajout de différents antihyperglycémiantsà l’association metformine et sulfonylurée
Quel est le meilleur antihyperglycémiant à ajouter à l’association metformine et
sulfonylurée?
68HbA1c = hémoglobine glycosylée; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1.Gross J et al.; Diabetes and Endocrinology Meta-analysis Group (DEMA). Ann Int Med 2011;154(10):672-679.
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69
Et si le patient…
3. Avait subi un autre IM le mois dernier?
Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l’ACD : cibles recommandées pour la maîtrise
glycémique• Un taux cible d’HbA1c de 7,1 à 8,5 % peut être envisagé dans
les cas suivants :• espérance de vie limitée• niveau élevé de dépendance fonctionnelle• maladie coronarienne étendue associée à un risque élevé
d’événements ischémiques• affections concomitantes multiples• antécédents d’hypoglycémie grave récidivante• non-perception de l’hypoglycémie• diabète de longue date et difficulté à atteindre un taux d’HbA1c
≤ 7,0 % malgré un traitement par plusieurs antihyperglycémiants à des doses efficaces, y compris l’insuline basale / un bolus d’insuline
70
HbA1c = hémoglobine glycosylée; ACD = Association canadienne du diabète.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Conséquences et complications lourdes de l’hypoglycémie grave
71
Glycémie
1
2
3
4
5
6
mmol/L
• Trouble cognitif • Comportement inhabituel• Convulsions• Coma• Mort cérébrale?
Neuroglycopénie évolutive2
• Prolongement anormal de la repolarisation cardiaque
• ↑ QTc et dispersion du QT• Mort subite?
Risque accru d’arythmie cardiaque1
QTc = intervalle QT corrigé.1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med 1999; 246(3):299-307.2. Cryer PE. J Clin Invest 2007; 117(4):868-870.
Relation entre l’hypoglycémie et les événements CV aigus chez les patients
atteints de diabète de type 2
• Étude rétrospective d’observation évaluant la relation entre les épisodes d’hypoglycémie et les événements CV aigus
• Au cours de la période d’observation, 3,1 % des patients ont subi des épisodes d’hypoglycémie
• Les patients ayant subi des épisodes d’hypoglycémie couraient un risque d’événements CV aigus 79 % plus élevé que les patients n’en ayant pas subi
72CV = cardiovasculaires.Johnston SS et al. Diabetes Care 2011; 34(5):1164-70.
Étude ADVANCE : patients ayant subi un épisode d’hypoglycémie grave vs ceux n’en ayant pas subi
73
Événement microvasculaire grave 11,5 10,1 2,19 (1,40-3,45)
Mortalité non cardiovasculaire 10,0 4,3 2,80 (1,64-4,79)
Événements touchant l’appareil respiratoire
8,5 6,0 2,46 (1,43-4,23)
Événements touchant l’appareil digestif
9,6 7,9 2,20 (1,31-3,72)
Affections cutanées 2,7 1,3 4,73 (1,96-11,40)
Événements liés au cancer 2,2 1,4 2,11 (0,65-6,82)
ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation; RR = rapport de risques; IC = intervalle de confiance.D’après Zoungas S et al. N Engl J Med 2010; 363:1410-1418.
* Ajusté en fonction des caractéristiques initiales relatives à l’âge, au sexe, au groupe de traitement, à la durée du diabète, aux antécédents de maladies macrovasculaires et microvasculaires, au tabagisme, à l’utilisation d’antidiabétiques et d’antihypertenseurs, au taux d’hémoglobine glycosylée, à l’indice de masse corporelle, au taux de créatinine, au rapport albumine/créatinine urinaire et à la tension artérielle systolique.
Paramètre d’évaluationHypoglycémie grave (%), n = 231
Sans hypoglycémie grave (%), n = 10 909
RR* (IC à 95 %)
Événement macrovasculaire grave 15,9 10,2 3,53 (2,41-5,17)Mortalité toutes causes 19,5 9,0 3,27 (2,29-4,65)Mortalité cardiovasculaire 9,5 4,8 3,79 (2,36-6,08)
1,12 (1,08-1,16)4,29,6Année précédente
1,11 (1,06-1,15)2,14,86 mois qui ont précédé
1,20 (1,15-1,25)2,56,05,5 mois qui ont précédé
1,65 (1,50-1,81)0,31,12 semaines précédentes
–0,12,9Date de référence ou jour précédent
Risque ajusté d’IM (IC à 95 %)
Témoins (%)Cas (%)Tout type d’hypoglycémie, au cours d’une période donnée
Risque d’IM associé à un épisode d’hypoglycémie au cours
d’une période antérieure donnée
74IC = intervalle de confiance; IM = infarctus du myocarde.Miller DR et al. Présenté à : 45th Annual Meeting of the EASD; Barcelone, Espagne, du 29 septembre au 2 octobre 2009.
Traitement à base d’incrétines :répercussions CV
75
Incrétines
EFFETS MÉTABOLIQUES
EFFETS CARDIOVASCULAIRES
D’après : Lehrke M, Marx N. Rev Diabet Stud 2011; 8(3):382-391; Ravassa S et al. Cardiovasc Res 2012; 94(2):316-323; Schwarz S, Kohl BA. Diabetes Metab Syndr Obes 2010; 3:227-242.
maîtrise glycémique/= poids corporel tension artérielle facteurs de risque
cardiovasculaires- meilleur profil lipidique- marqueurs de l’inflammation
taille de l’infarctus fonction myocardique
post-ischémique survie post-ischémique débit cardiaque
-60
-45
-30
-15
0
Réd
uctio
n du
risq
ue d
’EC
VM (%
) 0,5
-31 % p = 0,006
-26 %p = 0,121
Agonistes du récepteur du GLP-1 vs tous les
comparateurs (20 études)1
-54 % p = 0,009
Agonistes du récepteur du GLP -1
vs placebo (13 études)1
Inh. de la DPP-4 vs tous les comparateurs
(43 études)2
Inh. de la DPP-4 vs placebo
(25 études)2
-29 % p = 0,045
Les bienfaits des incrétines sur les événements CV majeurs
devront être confirmés par les résultats d’études en cours portant
sur des paramètres CV absolus
Effets des incrétines sur les événements CV dans le diabète de type 2 : réduction du risque
d’ECVM dans les méta-analyses
76
Remarque : les ECVM comprennent la mort d’origine CV, l’IM, l’AVC, l’hospitalisation en raison d’un SCA ou d’une insuffisance cardiaque. DPP-4 = dipeptidyl peptidase -4; GLP-1 = glucagon-like peptide 1; ECVM = événements cardiovasculaires majeurs; CV = cardiovasculaireS; IM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral; SCA = syndrome coronarien aigu.1. Monami M et al. Exp Diabetes Res 2011; 2011:215764.2. Lamanna C et al. Présenté à : 47th EASD Annual Meeting; Barcelone, Espagne, du 12 au 16 septembre 2011.
Méta-analyses des incrétines relativement aux événements cardiovasculaires
Risque relatif d’évén. CV majeurs1-5
N. total de patients dans l’analyse
Paramètre composé des évén. CV :
Remarques
En faveur de l’incrétine En faveur du comparateur10,50,250,125 2 4 8
Sitagliptine5
0,680,41 1,12
Saxagliptine4
0,430,23 0,80
Exénatide1
0,70,38 1,31Termes privilégiés de
MedDRA pour l’AVC, l’IM, la mortalité cardiaque, le SCA
et la revascularisation
Liraglutide3
0,630,32 1,24
Termes privilégiés de MedDRA pour les évén. CV majeurs
0,16 0,70Linagliptine2
0,34
3 945
5 239
6 638
4 607
10 246
Limite supérieure de l’IC à 95 % du critère d’approbation de la FDA
SCA = syndrome coronarien aigu; FDA = Food and Drug Administration; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; IM = infarctus du myocarde.1. Ratner R et al. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:22. 2. Johansen OE et al. Cardiovasc Diabetol 2012; 11:3.3. FDA. FDA Briefing Materials – Liraglutide. En ligne à l’adresse : www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b2-01-FDA.pdf. Consulté le 23 septembre 2011.4. Frederich R et al. Postgrad Med 2010; 122(3):16-27. 5. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord 2010; 10:7.
Termes privilégiés de MedDRA pour les évén. CV majeurs
A posteriori/pas de confirmation
formelle
IM, AVC, décès d’origine CV A posteriori/confirmation par
un comité indépendant
A posteriori/pas de confirmation
formelle
A posteriori/pas de confirmation
formelle
Décès d’origine CV, IM, AVC,
hospitalisation pour angor
Prédéterminés/confirmation par un comité indépendant
77
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78
Et si le patient…
4. Affichait le profil lipidique suivant : - CT ≥ 5,0 mmol/L - LDL-C ≥ 2,6 mmol/L - HDL-C ≤ 1,4 mmol/L - TG ≥ 1,6 mmol/L
Prévalence et la concomitance marquées des troubles cardiométaboliques
79
Dyslipidémie35,6 %
Hypertension27,6 %
Prévalence fondée sur l’application, aux membres de Kaiser Permanente, d’estimations de la prévalence spécifiques à l’âge et au sexe pour chaque trouble tirées des données de la troisième National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) afin de simuler une évaluation complète. D’après Selby JV et al. Am J Manag Care 2004; 10(part2):163-170.
Aucuntrouble
cardiométabolique53,2 %
Base de données de Kaiser Permanente, nord de la Californien = 2,1 millions d’adultes
Diabète8,7 %
Évolution des études sur les événements cardiovasculaires chez les diabétiques
80
Glycémie
Tension artérielle
Lipides
(Quelques) études d’intervention portant sur un seul facteur de risque
DCCT7 UKPDS10
Kumamoto8 VADT9
4S2
CARE3
LIPID4
VA-HIT5
HPS1
CARDS6
Steno-215
HDS14
HOPE13
ASCOT12
ALLHAT11
Étude portant sur plusieurs facteurs
4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; HDS = Hypertension in Diabetes Study; HPS = Heart Protection Study; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; LIPID = Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; VA-HIT = Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial. 1. Collins R et al.; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003; 361(9374):2005-2016. 2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344(8934):1383-1389. 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996; 335(14):1001-1009. 4. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339(19):1349-1357. 5. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341(6):410-418. 6. Colhoun HM et al.; CARDS Investigators. Lancet 2004; 364(9435):685-696. 7. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329(14):977-986. 8. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Prac 1995; 28(2):103-117. 9. Duckworth W et al.; VADT Investigators. N Engl J Med 2009; 360(2):129-139. 10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131):837-853. 11. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288(23):2981-2997. 12. Dahlöf B et al.; ASCOT Investigators. Lancet 2005; 366(9489):895-906. 13. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355:253-259. 14. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317(7160):703-713. 15. Gæde P et al. N Engl J Med 2003; 348(5):383-393.
Facteurs prédictifs d’une maladie coronarienne dans l’étude UKPDS
(analyse multivariée)
81
Maladie coronarienne (n = 280)Position au sein du modèle Variable Valeur p
Première C-LDL < 0,0001
Deuxième C-HDL 0,0001
Troisième HbA1c 0,0022
Quatrième Tension artérielle systolique 0,0065
Cinquième Tabagisme 0,056
Remarque : résultats corrigés selon l’âge et le sexe. HbA1c = hémoglobine glycosylée; C-HDL = cholestérol à lipoprotéines de haute densité; C-LDL = cholestérol à lipoprotéines de faible densité; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.Turner RC et al. BMJ 1998; 316:823-828.
80
70
60
40
30
10
50
20
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 1311
82
Étude Steno-2 : bienfaits à long terme d’une approche multifactorielle de la réduction des événements et de la
mortalité cardiovasculairesIn
cide
nce
cum
ulat
ive
de to
ut
évén
emen
t car
diov
ascu
laire
(%)
Phase active de l’étude Phase de suivi après l’étude
Traitement classique
Traitement énergique
Années
RR = 0,41 (p < 0,001, IC à 95 % = 0,25-0,67)
à 13,3 ans
IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risques.D’après Gæde P et al. N Engl J Med 2008; 358(6):580-591.
0
20
40
60
80
83
Étude Steno-2 (8 ans) :contribution estimative de la modification de différents facteurs de
risque sur la réduction du risque cardiovasculaire
Lipidémie
Pour
cent
age
de ré
ducti
on d
u ris
que
tota
l esti
mé
des
évén
emen
ts ca
rdio
vasc
ulai
res
Taux d’HbA1c Tension artérielle systolique
HbA1c = hémoglobine glycosylée.
D’après Gaede P, Pedersen O. Diabetes 2004; 53(Suppl 3):S39-S47.
84
Liste de vérification pour la protection vasculaire
• Taux d’HbA1c : maîtrise optimale de la glycémie (généralement ≤ 7 %)
• TA : maîtrise optimale de la TA (< 130/80 mmHg)• Cholestérol : taux de LDL ≤ 2,0 mmol/L (s’il est décidé de
le traiter) • Médicaments ayant un effet protecteur sur le cœur
• IECA ou ARA │ Statine │ AAS (si indiqué)
• Activité physique : activité physique régulière, alimentation saine et poids santé atteint et maintenu
• Abandon du tabagisme
HbA1c = hémoglobine glycosylée; IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; AAS = acide acétylsalicylique; TA = tension artérielle; LDL = lipoprotéine de faible densité.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
À quels patients faut-il administrerune statine?
• Âge ≥ 40 ans ou • Maladie macrovasculaire ou• Maladie microvasculaire ou• Durée du diabète > 15 ans et âge > 30 ans ou• Traitement justifié par la présence d’autres facteurs
de risque, conformément aux lignes directrices 2012 de la SCC
Chez les femmes en âge de procréer, un traitement par une statine ne doit être entrepris que si une méthode de contraception fiable est
utilisée. Il faut cesser le traitement avant la conceptionSCC = Société canadienne de cardiologie.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 85
À quels patients faut-il administrerun IECA ou un ARA?
• Âge ≥ 55 ans ou • Maladie macrovasculaire ou• Maladie microvasculaire
Utiliser des doses éprouvées pour la protection vasculaire (ramipril à 10 mg par jour, perindopril à 8 mg par jour
ou telmisartan à 80 mg par jour)
Chez les femmes en âge de procréer, un traitement par un IECA ou un ARA ne doit être entrepris qu’après un counseling préconceptionnel approprié et
que si une méthode de contraception fiable est utilisée. Il faut cesser le traitement avant la conception ou dès que la grossesse est constatée
IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212. 86
87
Traitement par l’AAS
• L’AAS ne doit pas être administré systématiquement pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques
• L’AAS peut être utilisé en présence de facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires
AAS = acide acétylsalicylique.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
Résumé des lignes directrices sur les objectifs thérapeutiques
apo B = apolipoprotéine B; SCC = Société canadienne de cardiologie; C-HDL = cholestérol à lipoprotéines de haute densité;C-LDL = cholestérol à lipoprotéines de faible densité; FRS = indice de risque de Framingham.Présenté lors du CCSC 2012 à Toronto, Ontario, du 27 au 31 octobre 2012.
Lignes directrices 2012 de la SCC sur la dyslipidémie
Risque Conditions justifiant l’amorce d’un traitement
Cible principale : C-LDL Valeur cible de substitution
Élevé Envisager le traitement chez tous les patients
2 mmol/L ou diminution de 50 % du taux de C-LDL
apo B 0,8 g/LC non-HDL 2,6 mmol/L
(niveau de preuve élevé, recommandation forte)
(niveau de preuve élevé, recommandation forte)
(niveau de preuve élevé, recommandation modérée)
Modéré C-LDL 3,5 mmol/L (niveau de preuve élevé, recommandation modérée)
2 mmol/L ou diminution de 50 % du taux de C-LDL
Envisager le traitement si : apo B 1,2 g/L ou C non-HDL 4,3 mmol/L
apo B 0,8 mg/L C non-HDL 2,6 mmol/L
(présomption scientifique, recommandation modérée)
(niveau de preuve élevé, recommandation forte)
(présomption scientifique, recommandation modérée)
Faible* C-LDL 5,0 mmol/L Réduction de 50 % du taux de C-LDL
Hypercholestérolémie familiale
(niveau de preuve élevé, recommandation modérée)
(niveau de preuve élevé, recommandation modérée)
* Chez les patients appartenant au groupe 6 à 9 %, envisager l’évaluation annuelle du FRS et la discussion sur le rapport risques/bienfaits de la pharmacothérapie en présence d’un faible taux de C-LDL.
88
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89
Et si le patient…
5. N’observait pas son traitement?
La diminution de l’observance thérapeutique est liée à la présence
de symptômes hypoglycémiques
90
Pat
ient
s (%
)
72,9
45,350,2
63,0
78,6
67,7
57,3
69,5
40
60
80
100
N’a jamais eu de difficultés à faire
exécuter une ordonnance
N’a jamais été ennuyé par des effets
indésirables
N’a jamais été dans
l’impossibilité de respecter
un plan de traitement
N’a jamais été incertain quant aux directives
à suivre
Patients ayant présenté une hypoglycémie (n = 652)Patients n’ayant pas présenté d’hypoglycémie (n = 1045)
p = 0,0075
p < 0,0001
p = 0,0043
p = 0,0057
Álvarez Guisasola FA et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10(Suppl 1):25-32.
Un nombre accru de doses quotidiennes réduit le niveau d’observance
thérapeutique
91
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
01 f.p.j. 2 f.p.j. 3 f.p.j. 4 f.p.j.
Schéma posologique
Taux
d’o
bser
vanc
e th
érap
eutiq
ue (%
)
Osterberg L Blaschke T. N Engl J Med 2005; 353(4):487-497.
Proportion de jours sans prise de médicament selon les jours de la semaine pour chaque catégorie de patients traités
Observance des traitements antihypertenseurs prescrits : étude longitudinale d’historiques des doses compilés par voie électronique
92
30
Lundi
Pour
cent
age
de jo
urs
sans
pris
e de
m
édic
amen
t pen
dant
l’ét
ude
25
20
15
10
5
0MercrediMardi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche
Jours
À des moments variés Le soir Le matin
D’après Vrijens B et al. BMJ 2008; 336(7653):1114-1117.
Variation du taux d’HbA1c : 2 médicaments en un seul comprimé vs
administrés séparément
93HbA1c = hémoglobine glycosylée; IC = intervalle de confiance.D’après Han S et al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6):969-977.
Différence moyenne du taux d’HbA1c (2 médicaments administrés en un seul comprimé vs 2 médicaments administrés séparément)
En faveur de la prise en un seul comprimé* Cohortes recevant une monothérapie au départ; ** cohortes recevant une bithérapie au départ
Étude Blonde et al. 2003
Thayer et al. 2010*
Thayer et al. 2010**
Duckworth et al. 2003
Raptis et al. 1990
Dans l’ensemble
-4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5
I I I I I I I I I I
Différence moyenne HbA1c Poids (%)
(IC à 95 %)
-0,53 (-0,80 à -0,26) 28,0
-0,31 (-0,66 à -0,04) 22,7
-0,45 (-0,77 à -0,13) 24,7
-0,60 (-0,97 à -0,23) 21,4
-2,30 (-3,65 à -1,00) 3,2
-0,53 (-0,78 à -0,28) 100 %
Différences de ratio de possession de médicaments entre 2 médicaments administrés
en un seul comprimé vs 2 médicaments administrés séparément
94
Étude
Blonde et al. 2003
Brook et al. 2008
Cheong et al. 2008
Pan et al. 2007
Barner et al. 2011
Dans l’ensemble
Différence moyenne de RPM (2 médicaments administrés en un seul comprimé vs 2 médicaments administrés séparément)En faveur de la prise en un seul comprimé
Différence moyenne de RPM (IC à 95 %) Poids (%)
8,0 % (4,0 à 12,0) 20,4 %
15,0 % (7,6 à 22,4) 17,6 %
1,4 % (0,9 à 1,9) 21,8 %
12,8 % (11,6 à 14,0) 21,7 %
6,8 % (0,5 à 13,1) 18,6 %
8,6 % (1,6 à 15,6) 100 %
0 5 10 15 20 25
I I I I I
IC = intervalle de confiance; RPM = ratio de possession de médicaments.D’après Han S et al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6):969-977.
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95
Et si le patient…
6. Présentait un DFG de 31 mL/min?
96
Liste de vérification pour la MRC• Effectuer des tests de dépistage réguliers :
RAC établi à partir d’échantillons d’urine prélevés aléatoirement et créatinine sérique pour le calcul du DFGe
• Établir le diagnostic en présence de multiples mesures confirmées de RAC ≥ 2,0 mg/mmol et/ou d’un DFGe < 60 mL/min
• Retarder l’apparition et/ou l’évolution de la MRC en optimisant la maîtrise de la glycémie et de la TA et en administrant un IECA ou un ARA
• Prévenir les complications avec des conseils pour la « prise en charge des journées de maladie » et orienter vers un spécialiste au besoin
IECA = inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; RAC = rapport albumine/créatinine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II; MRC = maladie rénale chronique; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212.
97RAC = rapport albumine/créatinine; ACD = Association canadienne du diabète; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212.
Dépistage de la MRC chez l’adulte : algorithme de l’ACDAnnuellement en l’absence de cause passagère d’albuminurie ou de faible DFGe et si on ne soupçonne pas d’atteinte rénale aiguë ni de
néphropathie non diabétique (diabète de type 1 : annuellement chez les personnes atteintes de diabète depuis ≥ 5 ans; diabète de type 2 : au moment du diagnostic de diabète et annuellement par la suite)
RAC à partir d’un échantillon d’urine aléatoire et taux de créatinine sérique pour le calcul du DFGe
DFGe 60 mLmin ou RAC ≥ 2,0 mg/mmol?
Oui
RAC à partir d’un échantillon d’urine aléatoire > 20,0 mg/mmol?
Après 3 mois : DFGe 60 mLmin ou 2 ou 3 des 3 mesures du RAC ≥ 2,0 mmol/L?
Diagnostic de MRC
Analyse des urines de routine, microscopique et avec bandelette d’analyse
Suspicion de néphropathie non diabétique d’après les résultats d’examens cliniques ou de laboratoire?
No evidence of CKDRescreen in 1 year
Non
Suspicion de néphropathie non diabétique. Élaboration du diagnostic ou orientation vers un spécialiste
Diagnostic de MRC en présence de diabète. Voir les lignes directrices pour le traitement
Non
Non
Oui
Non
Taux de créatinine sérique pour le calcul du DFGe 3 mois plus tard ETdeux RAC à partir d’un échantillon d’urine aléatoire au cours des 3 mois suivants
Oui
Néphropathie diabétique ou autre maladie rénale?
98
Évoquant une néphropathie diabétique Évoquant une autre maladie rénale
• Albuminurie persistante• Sédiment urinaire stérile• Lente évolution de la maladie• Faible DFGe associé à une protéinurie
manifeste• Présence d’autres complications du
diabète• Durée connue du diabète > 5 ans
• Protéinurie marquée (> 6 g/jour)• Hématurie (microscopique ou
macroscopique) persistante ou sédiment urinaire actif
• Baisse rapide du DFGe• Faible DFGe accompagné ou non d’une
légère protéinurie• Autres complications du diabète non
présentes ou relativement moins importantes
• Durée connue du diabète < 5 ans• Antécédents familiaux de néphropathie
non diabétique (p. ex., polykystose rénale)
• Signe ou symptômes d’une maladie générale
DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212.
Évolution de la néphropathie diabétique selon la concentration d’albumine urinaire, pour
diverses méthodes de mesure
99
Évolution de la néphropathie
Néphropathie manifeste (macroalbuminurie)
0
Négatif Positif
Test urinaire
Nor
mal
Test sur bandelette réactive
24 heures 30 mg/jour 300 mg/jourRAC 2,0 mg/mmol 20,0 mg/mmol
1 000 mg/jour66,7 mg/mmol
Concentration d’albumine urinaire
D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212. RAC = rapport albumine/créatinine.
Microalbuminurie
Stades de la maladie rénale chronique : DFGe
100
Stade Description qualitative DFGe (mL/min)1 Lésion rénale, DFG normal 90
2 Lésion rénale, réduction légère du DFG 60-89
3 Réduction modérée du DFG 30-59
4 Réduction importante du DFG 15-29
5 Maladie rénale au stade terminal < 15 (ou dialyse)
DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; DFG = débit de filtration glomérulaire.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212.
Motifs d’orientation vers un néphrologue ou un spécialiste en médecine interne
ayant une expertise en MRC• Détérioration chronique et évolutive de la fonction rénale• RAC constamment > 60 mg/mmol• DFGe < 30 mL/min• Incapacité de poursuivre le traitement rénoprotecteur en
raison d’effets indésirables tels qu’une hyperkaliémie ou une augmentation > 30 % de la créatininémie sérique dans les 3 mois suivant le début du traitement par un IECA ou un ARA
• Incapacité d’atteindre la TA visée (orientation vers tout spécialiste de l’hypertension)
101
IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; RAC = rapport albumine/créatinine; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II; MRC = maladie rénale chronique; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-212.
102
Insuline
Thiazolidinédiones
Glyburide
Gliclazide/Glimépiride
Metformine
Répaglinide
Liraglutide
Exénatide
Sitagliptine
Saxagliptine
Linagliptine
Acarbose
Not Recommended Caution / Reduced Dose Safe
0 25 50 75 100DFG (mL/min)
Stades de la MRC (DFG) 5Terminale (<15)
25
5015
50
30 50
50
30 60
15
30 50
30
Inhi
bite
urs
de la
D
PP-4
Ago
nist
es d
es
réce
pteu
rs d
u G
LP-1
Sulfo
nylu
rées
4Grave (15 à 29) 3 Modérée (30 à 59) 2 Légère (60 à 89) 1
15
30
5 mg une fois par jour
2,5 mg une fois par jour 5 mg une fois par jour
25 mg une fois par jour 100 mg une fois par jour50 mg une fois par jour
30
Antihyperglycémiants et insuffisance rénale
Contre-indiqué Prudence / dose réduite Sûr
(> 90)
Non recommandé
MRC = maladie rénale chronique; DFG = débit de filtration glomérulaire.D'après le Comité d’experts des lignes directrices de pratique clinique de l'Association canadienne du diabète. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
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103
Et si le patient…
7. Souscrivait un régime d’assurance public plutôt que privé?
Raison d’être d’une association à teneurs fixes
• Meilleure observance du traitement– L’association de traitements peut :
• simplifier la routine• diminuer le nombre d’injections requises
• Coût moins élevé pour le patient• Plus grande efficacité
– Le recours à des modes d’action multiples tôt au début de la maladie constitue une meilleure approche qu’une « suite d’échecs thérapeutiques »
– La synergie qui découle de modes d’action multiples donne de meilleurs résultats que chacun des modes d’action pris séparément
• Amélioration possible du profil d’effets secondaires (en raison de doses plus faibles des médicaments pris en association)
104
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