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25/03/2014
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PRINCIPES DE LA CHIMIOTHERAPIE
Capacité de Gériatrie 2014Dr Danièle AVENINOncologie Médicale, Hôpital TENON
Différentes stratégies de
chimiothérapie
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Indication stratégique de la chimiothérapie
� La chimiothérapie peut être administrée à but curatif :� La chimiothérapie néoadjuvante
� La chimiothérapie adjuvante
� La chimiothérapie métastatique curative
� La chimiothérapie peut être palliative
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
� Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux
� Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)
Temps
Vm
Seuil de détectabilité (1 ml)
Vo
lum
e d
e la
tu
me
ur
(lo
g)
Métastases
Tumeur primitive
VT
Diagnostic + traitement
Intervalle entre traitement tumeur
primitive et émergence des
métastases
• Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)
•�Thérapeutique palliative
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Chimiothérapie
� IndicationsIndicationsIndicationsIndications
CHIR. Rechute
CT néoadjuvante
CT adjuvante
1ère lignemétastatique
2ème lignemétastatique
La chimiothérapie néoadjuvante
� la chimiothérapie est administrée avant le traitement local qu’il soit chirurgical et/ou radiothérapique.
� Le but de ce traitement est � favoriser un traitement conservateur,
� Traiter la maladie micrométastatique
� Facteur pronostique de chimiosensiblité
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Chimiothérapie
� IndicationsIndicationsIndicationsIndications
CHIR. Rechute
CT néoadjuvante
CT adjuvante
1ère lignemétastatique
2ème lignemétastatique
La chimiothérapie adjuvante
� administrée après le traitement local, en cas de risque de récidive sur un mode métastatique.
� maladie infra-clinique.
� prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic définis notamment sur la taille tumorale, le statut ganglionnaire et les critères histo-pronostiques.
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La chimiothérapie adjuvante
� Action jugée sur la survie
� Études difficiles à mener
� Nombre important de patients
� Long délai d’observation
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Chimiothérapie
� IndicationsIndicationsIndicationsIndications
CHIR. Rechute
CT néoadjuvante
CT adjuvante
1ère lignemétastatique
2ème lignemétastatique
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La chimiothérapie palliative
� elle est administrée devant une maladie métastatique.
� Son but est d’obtenir une rémission partielle ou complète, afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symptômes liés à la maladie
� En phase métastatique, seules les tumeurs germinales peuvent faire l’objet d’un traitement à visée curatrice.
Biologie de la cellule cancéreuse
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Quand une cellule devient immortelle� homéostasie cellulaire :Notre organisme est programmé pour
maintenir à un niveau à peu près constant son nombre des cellules à l'âge adulte.
� Une partie des cellules meurt chaque jour de façon naturelle, par apoptose, et elles sont remplacées par de nouvelles cellules de structure et de fonction identiques.
� Cancer � multiplication anarchique de cellules anormales. � dans n'importe quel organe.� Donne naissance à des métastases.
� plus d'une centaine de cancers, définis en fonction de la cellule initiale dont ils sont issus.
� Cette première cellule perd ses caractéristiques et notamment ses capacités d'apoptose. Elle devient donc immortelle et se clone elle-même : on parle pour cette raison d’origine monoclonale des cancers.
Phenotype de la cellule tumorale
1. Prolifération incontrôlée
2. Potentiel de prolifération illimité (immortalisation)
3. Échappement à la mort cellulaire programmée
4. Perte de l’inhibition de contact
5. Invasion tissulaire et developpement des métastases
6. Echappement au système immunitaire et néoangiogénèse
(Hanahan &Weinberg,2000)
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Evolution néoplasique
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histologie Evolution néoplasique
� Dédifférenciation tissulaire
� Développement de lésions dysplasiques
� Tumeurs bénignes
� Tumeurs malignes in situ
� invasives
� métastases
Quand une cellule devient immortelle
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Une maladie du génome
� Le cancer est une maladie du génome :� il a toujours pour origine une mutation génétique héritée ou
induite par l’environnement.
� L'ADN de la cellule est son capital génétique, logé dans le noyau et les mitochondries. Dans un premier temps, il subit une mutation par exposition répétée à un agent carcinogène de l'environnement (virus, irradiation) ou du mode de vie (tabac, alcool, alimentation, exposition au soleil…).
� Ce peut être aussi le cas lorsqu'une personne présente une mutation d'un ou plusieurs gènes la prédisposant à un cancer donné.
� La mutation initiale touche souvent deux familles de gènes : les oncogènes (qui commandent la prolifération de la cellule) et les anti-oncogènes (qui la freinent).
� © La Sept/Inserm/CPI 1990
Une maladie du génome
� A partir d'une seule cellule maligne, devenue immortelle, et après 20 doublements cellulaires (une cellule en donne 2, puis 2 en donnent 4…), on obtient déjà un million de cellules tumorales, soit une tumeur primitive représentant environ un milligramme de tissu.
� Si rien n'est fait, la progression se poursuit. On observe une sorte de sélection cellulaire : les cellules-filles les plus malignes - c’est-à-dire celles dont le temps de doublement et la capacité de dissémination sont les plus agressifs - survivent et se développent mieux que les autres. La masse de tissu tumorale augmente.
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Les redoutables métastases
� Ces cellules envahissent progressivement les tissus voisins, atteignent les ganglions et se propagent par la circulation sanguine ou lymphatique.
� La cellule cancéreuse ainsi devenue métastase quitte la tumeur primitive et migre, survit dans la circulation sanguine, interagit avec les cellules endothéliales de la paroi des vaisseaux, résiste au système immunitaire, produit ses propres facteurs de croissance ou tire profit de ceux qui circulent autour d’elle, trompe les signaux biochimiques de sénescence et d’apoptose, forme un nouveau foyer tumoral en s’agrégeant à un nouveau tissu par le biais de ses intégrines : les métastases atteignent ainsi souvent le foie, les os, les poumons, le cerveau, les reins…
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Progression tumorale
Tumor Growth and Metastasis
MetastasisMutations in
- TGFαααα/EGFR- HER2- Ras- myc- p53- Rb
PrimaryTumor
ProliferationLoss of ApoptosisInfinite ReplicationAngiogenesisInvasion
Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.
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Angiogenèse : la tumeur forme de nouveaux vaisseaux� Comme toutes les autres, les cellules
cancéreuses ont besoin d’oxygène et de nutriments : si elles restent confinées sans des apports, elles sont vite menacées de nécrose. Mais la masse tumorale tend à se vasculariser en secrètant des molécules qui provoquent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse ou néovascularisation). La recherche de molécules antiangiogéniques, visant à asphyxier les tumeurs, est aujourd’hui très active.
Les enjeux de la recherche
fondamentale
1. comprendre les mécanismes d’instabilité génétique à l'origine du cancer,
2. Comprendre les voies de signalisation moléculaire et cellulaire permettant sa progression dans les tissus.
3. identification d’autant de cibles pour la mise au point de traitements,
4. Identification de biomarqueurs diagnostiques. 5. Individualiser la thérapie du cancer, en caractérisant
chaque type et sous-type de tumeur, mais aussi en examinant les traits génétiques de chaque patient et en anticipant sa réponse aux traitements.
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Principe de la chimiothérapie
antitumorale
1. Cibles biologiques
2. le modèle de Skipper
3. Les cellules en prolifération
4. La courbe de croissance gomperzienne
5. La théorie de Goldie-Coldman
Cycle cellulaire
Principes de la chimiothérapie cytotoxique
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Cycle Cellulaire
CELLDIFFERENTIATION
CELLLIFE CYCLE
TIME
CELLDIVISION
G2 PERIOD
(CHROMOSOME REPLICATION) S-PHASE
G1 PERIOD
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Cibles biologiques
� la découverte des agents anti-cancéreux a le plus souvent été fortuite. C’est le cas des premiers agents mis en évidence comme les moutardes azotées (découverte fortuite sur les travaux portants sur les gaz de combat) ou l’actinomycine D (recherche sur les antibiotiques). Ces agents ont alors été identifiés pour leur toxicité médullaire chez l’animal, suggérant une activité anti-proliférative.
� A l’inverse d’autres médicaments ont fait l’objet d’une recherche plus rationnelle :
Cibles biologiques
� Le 5 Fluoro-Uracile a été conçu pour « piéger » l’une des enzymes clés de la synthèse de l’ADN (la thymidylate synthétase).
� Les travaux du National Cancer Institute de Bethesda ont permis de lancer des campagnes de criblages (screening) de plus de 40000 composés par an sur un système de lignées cellulaires établies in vitro. Si la démarche sur la molécule elle-même n’est pas rationnelle (tout composé pouvant être testé, qu’il soit d’origine synthétique ou naturelle), la méthodologie pour isoler un composé cyto-toxique actif est très élaborée. La synthèse au laboratoire d’analogues de molécules déjà identifiées, afin d’en améliorer l’index thérapeutique (diminution des effets secondaires, augmentation de l’activité anti-tumorale) est une troisième voie de recherche ciblée.
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Cibles biologiques
� La plupart des agents anti-cancéreux inhibent des enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN, exerçant leur activité maximale durant la phase S. C’est le cas des anti-métabolites, mais également, mais également des anthracyclines.
� Les poisons du fuseau bloquent la cellule en phase M.
� Les agents alkylants, le cisplatine, la bléomycine, agissent durant l’ensemble des phases du cycle.
Cibles biologiques
� Les agents cycle-dépendants sont des molécules qui interagissent de façon covalente avec l’ADN,
� alors que les molécules phase-dépendants interagissent avec les enzymes impliquées dans la synthèse de l’ADN.
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Cibles biologiques
� Ces notions sont à l’origine de rationnels pharmacologiques, l’activité de ces agents phase-dépendants étant augmentée par la durée d’administration de la molécule : l’inhibition durable des enzymes clés est à l’origine d’une cytotoxicité accrue.
� L’ensemble de ces molécules ne sont pas dirigées sur une cible moléculaire spécifique de la cellule cancéreuse.
� Leur activité est liée à une différence de cinétique de croissance cellulaire entre les cellules cancéreuses et les cellules bénignes.
� Les cellules cancéreuses, ou du moins une importante fraction, croient rapidement et sont sensibles au poison dirigé contre ces cellules en réplication.
La théorie de Goldie-Coldman
� Dans de nombreuses situations cliniques, une résistance à la chimiothérapie va apparaître.
� La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu’au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants.
� Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 10-5 : 104
clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur.
� La résistance à deux drogues survient alors dans moins de une cellule sur 105x105 soit 1010 cellules.
� Ceci est la base de l’intérêt d’utilisation de plusieurs drogues dans un protocole de chimiothérapie.
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Gompertz
Principes de la chimiothérapie cytotoxique
La courbe de croissance gomperzienne� Les tumeurs humaines suivent une courbe de croissance très différente de la
croissance linéaire observée par Skipper dans la leucémie L1210. Le volume tumoral résulte d’une population en expansion et d’une population en régression témoin de population quiescente et de mort cellulaire.
� La prolifération tumorale entraîne des défauts de vascularisation de la tumeur aboutissant notamment à une anoxie de la cellule ralentissant son cycle cellulaire et/ou l’entraînant dans une phase de non-prolifération (phase G0) voire dans la mort cellulaire et la nécrose.
� Les cellules non proliférantes deviennent ainsi temporairement résistantes à la chimiothérapie. Les cellules non proliférantes sont moins sensibles notamment en raison d’un allongement du temps permettant la réparation des dommages survenus sur l’ADN. La courbe gomperzienne représente une sigmoïde comportant plusieurs temps :
� Le premier temps est lent en raison du faible nombre de cellules en division.
� Le deuxième temps est la phase de croissance la plus rapide permettant l’acquisition du volume tumoral maximal.
� Puis survient un plateau lié à l’anoxie de nombreuses cellules et à la nécrose spontanée.
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Décroissance tumorale
Principes de la chimiothérapie cytotoxique
Croissance Tumorale et
Diagnostic de Cancer
S1croissance initiale
Phase infraclinique
Phase clinique
décès
Nombre de cellules
1012
109
Temps
30 temps de doublement
2-10 temps de doublement
La croissance tumorale suit la courbe de Gompertz
InitiationInitiationInitiationInitiation
PromotionPromotionPromotionPromotion
ProgressionProgressionProgressionProgression
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Exponential Growth
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Exponential Growth
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Diagnosis (Recurrence)
Death
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Concept of Log-Kill
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
Concept of Log-Kill
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
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Concept of Log-Kill
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
Heterogeneity in Drug Sensitivity
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
Resistant Cell Line
RC
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Combination Chemotherapy
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
Combination Chemotherapy
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15 18
Cel
l Num
ber
Weeks
Treatment
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Log-Kill in Gompertzian Growth
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15
Cel
l Num
ber
Weeks
Alternating Therapy
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15
Cel
l Num
ber
Weeks
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Conventional Schedule
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15
Cel
l Num
ber
Weeks
Dose-Dense Therapy
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15
Cel
l Num
ber
Weeks
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Sequential Dose-Dense Therapy
1012
100
109
103
106
0 3 6 9 12 15
Cel
l Num
ber
Weeks
=
=
No. Cycles Cumulative dose DI
Dose - Intensité
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Doxorubicin 60 mg/m2
Taxol 175 mg/m2
Cyclophosphamide 600 mg/m2
3-Week Cycles 2-Week Cycles (with G-CSF)
Intergroup/CALGB 9741T1-T3 N1-N2
Overall Survival by Density
Years From Study Entry
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
0 1 2 3 4
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
q 2 wksq 3 wks
N= 988N= 985
Events= 75Events= 107
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Principes de la chimiothérapie
cytotoxique
� Evaluation : efficacité� Réponses
� Survies
� Evaluation : toxicités� CTCAE-V4
Mécanismes de résistance
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Mécanisme de résistance
� Plusieurs types de résistance à la chimiothérapie ont été observés dans la pratique clinique :
� La résistance intrinsèque survient d’emblée lors de l’administration des premières séances de chimiothérapie, sans phase de sensibilité initiale. De nombreuses tumeurs sont ainsi d’emblée résistantes : c’est le cas du mélanome, de nombreux sarcomes et de tumeurs cérébrales notamment.
� La chimio-résistance acquise : après une phase initiale de grande chimio-sensibilité, apparaît secondairement une progression de la maladie témoignant d’une résistance acquise. C’est le cas de nombreuses tumeurs solides comme les cancers du sein et de l’ovaire.
� Les mécanismes moléculaires expliquant ces phénomènes de résistances ont été mis en évidence ces 20 dernières années. Les plus importants sont les suivants :
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Résistances aux traitements
Influence des
paramètres cinétiques
Limitation de
l’accessibilité tumorale Altération du transport
membranaire
Mécanismes
d’efflux cellulaire
Modification du
métabolisme des
cytotoxiquesModification des voies de
signalisation cellulaire
Altération des cibles
cellulaires et nucléaires
Mécanismes de
chimiorésistance
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Mécanismes de résistance
� Diminution du transport membranaire de la drogue,
� Réduction de son métabolisme d’activation,
� Augmentation de son métabolisme d’inactivation,
� Augmentation de la réparation de l’adn,
� Utilisation de voies de détournement pour la fourniture de bases à la cellule,
� Augmentation de l’efflux,
� Augmentation de synthèse des enzymes-cibles des drogues,
� Altération des cibles des drogues.
cytotoxiques
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Définition
� Une substance anti-tumorale (anti-
cancéreuse, anti-néoplasique, cytotoxique)
se définit comme une substance
cytotoxique qui détruit «sélectivement » les
cellules transformées
Principales cibles
� ADN et synthèse des protéinesChimiothérapie
« classique »
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cytotoxiques
1. Inhibiteurs de topoisomérases I
2. Inhibiteurs de topoisomérases II
3. Agents alkylants
4. Antimétabolites
5. Poisons du fuseau
6. Sels de platine
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Les agents alkylants
� Les agents alkylants sont ainsi nommés grâce à leur capacité à ajouter un groupe alkyle à un grand nombre de groupes électronégatifs dans certaines conditions (présentes dans les cellules cancéreuses). Ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines dans la double hélice d'ADN, attaquant ainsi directement l'ADN. Les deux brins ne peuvent ainsi pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser. Ces agents n'agissent généralement pas spécifiquement, certains nécessitent une conversion in vivo en substances actives (par exemple le cyclophosphamide).
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Antimétabolites
� Les antimétabolites prennent la place des purines ou des pyrimidines qui sont les composants élémentaires de l'ADN, les nucléotides. Ces éléments ne peuvent alors pas s'incorporer à l'ADN lors de la phase S du cycle cellulaire, arrêtant ainsi le développement et la division cellulaire.
� Les antimétabolites se répartissent en trois groupes selon le type de cible qu'ils atteignent :
� les antipyrimidines. Par exemple le 5-fluorouracile (5FU) qui inhibe la thymidylate synthase ;
� les antipurines. La fludarabine inhibe l'ADN polymérase, l'ADN primaseet l'ADN ligase I et est exclusivement active lors de la phase S (étant donné que ces enzymes sont très actives lors de la réplication cellulaire) ;
� les antifolates. Le méthotrexate (antagoniste du folate) inhibe la dihydrofolate réductase, enzyme essentielle à la synthèse des purines et des pyrimidines.
� L'hydroxyurée peut également être classée parmi les antimétabolites
Alcaloïdes végétaux
� Ces alcaloïdes sont des dérivés de végétaux et bloquent la division cellulaire en empêchant la synthèse des microtubules et la formation du fuseau mitotique. Ce fuseau est vital pour la division cellulaire, qui ne peut alors plus s'effectuer.
� Exemples :
� les vinca-alcaloïdes, comme la vincristine, la vinblastine ou la vinorelbinequi se lient à des sites spécifiques de la tubuline, inhibent l'assemblage des tubulines en microtubules ;
� le nouveau groupe de taxanes (paclitaxel [de Taxus brevifolia] avec son dérivé synthétique docétaxel) inhibe la division en stimulant la polymérisation des tubulines, améliorant la formation et la stabilité des microtubules. Ceux-ci ne peuvent alors pas se dégrader, et les chromosomes ne peuvent plus migrer vers les pôles du noyau ;
� les épothilones, produits d'une myxobactérie, ont le même mécanisme d'action que les taxanes, et semblent avoir une activité anticancéreusesimilaire.Eribuline
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Inhibiteurs de la topoisomérase� Les topoisomérases sont des enzymes
essentielles qui maintiennent la topologie de l'ADN. L'inhibition de la topoisomérase de type I ou de type II gènent à la fois la transcription et la réplication de l'ADN en dérangeant le superenroulement de l'ADN.
� Exemples d'inhibiteurs du type I : dérivés de la camptothécine.
� Exemples d'inhibiteurs du type II : amsacrine, anthracyclines, dérivés de l'épipodophyllotoxine.
Antibiotiques anti-tumoraux
� il existe beaucoup d'antibiotiques antitumoraux différents, mais en général ils empêchent la division cellulaire par plusieurs moyens :
� liaison à l'ADN en s'intercalant entre deux bases de nucléotidesadjacents et en les empêchant de se séparer ;
� inhibition de l'ARN empêchant la synthèse d'enzymes ;� gêne de la réplication cellulaire.� Ils sont produits par diverses souches de la bactérie Streptomyces.
Exemples :� anthracyclines : doxorubicine et daunorubicine (qui inhibent aussi
la topoisomérase II) ;� actinomycine D ; mitomycine C ; plicamycine ; bléomycine. Ce
dernier agit de manière unique en oxydant le complexe ADN-bléomycine-Fe(II) formant ainsi des radicaux libres, qui induisent des dommages et des aberrations chromosomiques.
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Effets secondaires
� Mucites, c'est-à-dire une inflammation des muqueuses, notamment buccale. Elle apparaît environ 1 à 2 semaines après le début du traitement et peut empêcher de boire ou de manger lorsqu'elle est sévère.
� Alopécie (perte des cheveux).
� Nausées et vomissements.
� Diarrhée ou constipation.
Effets secondaires
� Toxicité hématologique qui concerne : � Anémie. En prevention, il est préconisé l'utilisation
d'érythropoiétine EPO selon le type de chimiothérapie et le taux d'hémoglobine à la prescription (inférieur à 10 g) ;
� Neutropénie. Cette toxicité peut entrainer une dépression du système immunitaire d'où des infections (potentiellement mortelles) et des états septiques. En prevention il est préconisé d'utiliser des facteurs de croissance granulocytaires (GCSF) selon le type de chimiothérapie ;
� Thrombopénie. Cette toxicité peut entrainer des hémorragies.
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Effets secondaires
� Cardiotoxicité. Anthracyclines;taxanes,5 FU
� Néphrotoxicité. Platines
� Toxicité unguéale, sa prévention repose sur des soins locaux (vernis opaques durcisseurs) et des soins de froid (compresses congelées mises autour des poignets et des chevilles) 15 minutes avant, pendant et 15 minutes après la chimiothérapie (Taxotére).
� Asthénie.
� Neuro-toxicité. platines et taxanes
Chimiothérapie cytotoxique
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Les Mab
Les différents types (1)
� Action� sur le ligand
� sur le récepteur-empêche l'interaction ligand-récepteur-empêche la dimérisation du récepteur
murin chimère humanisé humain
Omab Ximab Zumab Mumab
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Traitements médicaux
� Quelques rappels et précisions….
� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :� C’est d’abord peser le Pour et le Contre
� Traitements toxiques, potentiellement dangereux
� Traitements de longue durée, parfois ad vitam aeternam
� Traitements coûteux pour certains
� C’est prendre le temps d’expliquer
� Principe de double créneau de consultation
� Consultation d’annonce
� Fonctionnement en tandem : une patiente – deux médecins
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Traitements médicaux
� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :� C’est se donner les moyens d’asseoir une prescription
� Données acquises de la Science
� Internet (http://www.adjuvantonline.com)
� C’est encadrer avec le médecin généraliste:� Bilan viscéral
� Bilan de la maladie
� Pose du PAC !
� Bilan de surveillance
� Thérapies de support (G-CSF, EPO, nutrition, antalgie)
� Contexte socio-professionnel et familial + 100%
� Aspects palliatifs et fin de vie
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Traitements médicaux� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :
� Différencier situations ‘adjuvante’ et ‘métastatique’� But et objectifs différents
� Adjuvant : micrométastases
� Néo-adjuvant : conservation et micro-métastases
� Métastatique : réponse, survie, QDV� Moyens adaptés
� Évaluation : réponse / survie
� C’est bien sûr tenir compte des facteurs pronostiques� Cliniques : TNM
� Biologiques = histo-pronostiques : SBR - RH – Her2 – KI67
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Que trouve –t-on lors de l’autopsie
d’une personne âgée ?
� Des lésions cardiovasculaires :� Sclérose artérielle� Fibrose post IDM� Dépôts amyloïdes
� Des lésions pulmonaires :� Emphysème� Bronchectasies
� Des lésions osseuses :� ostéoporose
� Des lésions urinaires :
� Néphro-angiosclérose
� Des lésions de pyélonéphrites chroniques
� Des lésions infarcies
� Des lésions digestives :
� Diverticulose
� Hypotrophie ou atrophie hépatique
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Que trouve –t-on lors de l’autopsie d’une personne
âgée atteinte d’un cancer ?
� Un nombre de sites métastatiques qui varie avec l’âge…
� Localisations secondaires au cours des K du sein
Sein <55 65-75 >75
Sites M1
3 2.5 1.6
Sein Foie Poumon plévre
<65 55% 42% 33%
>65 27% 29% 22%
25/03/2014
49
14-11-08DESC 97
Un ‘ancien’ peut mourir d’autres choses !
Un ‘ancien’, ça change !
� Absorption du glucose
� Conduction nerveuse
� Fonction cardiaque
� Flux rénal
� Compliance pulmonaire
� Oxygène uptake
14-11-08DESC 98
Un ‘ancien’, ça change !
PaO2
C Créat
IC
FEVG
25/03/2014
50
14-11-08DESC 99
La taille et le poids aussi
!
14-11-08DESC 100
Schéma simplifié de la description d’un protocole de chimiothérapie
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52
Toxicité rénale
Traitement du cancer et
patients atteints de pathologie
cardiaques
� Pas d’inclusion dans les essais thérapeutiques
� Pas d’EBM guidelines
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53
HTA et cancer
HTA et cancer
� Patients candidats à un traitement par VEGFR
à risque :� TA syst >160 mm Hg
� TA diast >100
� Atcd path cardiaque ischémique,IDM, AVC, AMI
� HVG
� Tabac
� dyslipidémie
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55
Chimio et tox card
PHARMACOLOGIE DES AGENTS
ANTICANCEREUX CHEZ LE SUJET AGE� Certains sujets âgés atteints de cancer bénéficient d’un
traitement identique à celui des sujets jeunes avec une bonne tolérance, d’autres plus fragiles nécessitent une adaptation de dose.
� -Il existe peu de données aujourd’hui disponibles concernant cette adaptation car les sujets âgés restent moins fréquemment traités, ils sont souvent exclus des études cliniques, les schémas thérapeutiques choisis utilisent régulièrement des molécules moins agressives et les doses sont réduites de façon empirique.
� -L’extrapolation des données du sujet jeune au sujet âgé n’est pas souhaitable car le vieillissement s’accompagne d’une dégradation de l’état physiologique, de nombreuses comorbidités et d’une poly médication à l’origine de modifications pharmacologiques multiples.
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56
PHARMACOLOGIE DES AGENTS
ANTICANCEREUX CHEZ LE SUJET AGE� -La variabilité inter et intra individuelle de la pharmacocinétique et de la
pharmacodynamie favorisée par l’âge physiologique et l’évolution de la maladie rend nécessaire l’adaptation posologique des anticancéreux.
� -Des études prospectives pharmacologiques chez le patient âgé peuvent aujourd’hui être envisagées de façon éthique grâce à des techniques biostatistiques de modélisation nécessitant peu de prélèvements.
� -Un sujet âgé avec vieillissement harmonieux devrait recevoir une chimiothérapie à dose pleine avec réévaluation régulière.
� -Un patient avec un état physiologique dégradé pourrait recevoir des doses adaptées en fonction du profil pharmacocinétique établi à l’aide d’une stratégie de prélèvements limités et des paramètres de population.
Essais thérapeutiques
Principes de la chimiothérapie cytotoxique
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14-11-08DESC 113
Développement d’une chimiothérapie
Nouvel agent ‘’screené’’ en
monothérapie
ADJUVANT
2nd LIGNE
1ère LIGNE
Nouvelles
Associations
14-11-08DESC 114
Etapes clés du développement de la chimiothérapie adjuvante du
cancer du sein
� Avant les Anthracyclines� CMF
� Anthracyclines� Associations: AC, FAC, FEC� Séquentiel ou alterné� Dose-intensité, dose-dense, haute dose
� Taxanes � Séquentiel vs concomitant ET ou PACS 01� Associations: AT, TAC
� Modificateurs Biologiques (Herceptin)� Intégration aux chimiothérapies
1970s
1980s
1990s
2000s
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14-11-08DESC 115
Un pas de plus vers la guérison…
CMF
Pas de CT
Années 19703% d’amélioration absolue survie 55%
58%
Anthracyclines1980
4.6% en survie
63%
Taxanes 4 à 6%
20004 à 6%survie
81%
+ 9%Tamoxifene
Pour les patientes RH+
% guérison
Herceptin 4%
68%
72% IA 83 %
2005
72%
PRINCIPES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE CYTOTOXIQUE
Phases I
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59
Principes de la
chimiothérapie cytotoxique
� Phase I : TOXICITE – efficacité
� Phase II : EFFICACITE – toxicité
� Phase III : Randomisation
� Phase IV : pharmaco-économie
14-11-08DESC 118
Essais thérapeutiques
� Objectif � Définir avec précision la dose recommandée d’un agent
anti-cancéreux en monothérapie ou en association (agents cytotoxiques, thérapies ciblées, radiothérapie…),
� Administré pour la première fois chez l’Homme,
� Avant de poursuivre en phase II puis III.
� La dose recommandée doit associer :� Efficacité maximum
� Profil de tolérance acceptable
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60
14-11-08DESC 119
Essais thérapeutiques
� Pari thérapeutique� Activité anti-tumorale prouvée dans les tests
précliniques
� Mais probabilité de réponse amoindrie � Dose de départ faible
� Lente progression dans l’escalade de dose� Expose au risque de sous-traiter les patients
� Longues thérapies antérieures � Essais NCI 1991-2002� Monothérapies : 4.4%
� Association à agents connus : 18%
14-11-08DESC 120
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Toxicités limitant la dose (DLT)� Toxicité inacceptable� Critère du NCI-CTCAE (National Cancer Institute – Common
Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0)� Varie cependant selon :
� Contexte thérapeutique� Nature des toxicités attendues� Schéma d’administration du médicament et notamment fréquence
� Définir ces DLT au début du protocole� DLT ‘classiques’
� Neutropénie de grade IV > 7 jours� Neutropénie fébrile� Thrombopénie de grade III-IV avec saignements� Toxicité extra-hématologique de grade III (sauf nausées et vomissements)
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61
14-11-08DESC 121
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Dose Maximale Tolérée (MTD)� Dose pour laquelle un certain pourcentage de
patients, défini à l’avance, présente une DLT.
� Souvent déterminé à partir des toxicités observées lors du premier cycle de traitement
� Contrôler les toxicités pour ne pas risquer d’être enzone infra-thérapeutique
14-11-08DESC 122
Prise en charge des complications de la
chimiothérapie
Classification CTCAE-V4 de la Toxicité des cytotoxiquesHémato Hb
PNN
Pl
Rénale Creat
Protéinurie
Hématurie
Gastro-Intestinale ASAT-ALAT
Ph. Alc
Bilirubine
muqueuse buccale
Nausées
Diarrhées
Toxicité pulmonaire
Toxicité cutanée
Toxicité cardiaque
Fièvre
Infection
NeuroToxicitécentrale
périphérique
douleurs
�
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14-11-08DESC 123
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Dose recommandée pour les essais de phase II� Dose efficace avec un profil de toxicité acceptable
� En général, dose du palier juste en dessous de la DMT
� Difficile à définir� Faible nombre de patients par palier
� Variabilité pharmaco-cinétique inter et intra-patient
� Variabilité des caractéristiques des patients
14-11-08DESC 124
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Dose biologique optimale (OBD)� Dose à laquelle l’effet escompté sur un marqueur
biologique est obtenu
� Exemple : inhibition d’une enzyme, changement immunologique,
� Utile pour l’évaluation des thérapies ciblées
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63
14-11-08DESC 125
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Pharmacocinétique / Pharmacodynamie� Cinétique : étude de l’effet du corps sur médicament et
son métabolisme.
� Demi-vie, distribution, clearance
� Dynamie : Effet du médicament sur l’organisme
� Caractérisée par profil de toxicité et réponse anti-tumorale
� Représentée par la courbe décrivant la dose du médicament en fonction de son effet
14-11-08DESC 126
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Marqueur biologique� Indicateur de processus biologiques normaux, de
réonses pathogéniques ou pharmacologiques à une intervention thérapeutique;
25/03/2014
64
14-11-08DESC 127
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Au sein d'équipes pluri-disciplinaires� oncologues
� pharmacologues
� spécialistes d'organes, biologistes
� infirmières, statisticiens, ARCs
� Méthodologie� sécurité et finalité de l'étude
� ''aucune drogue n'a été enregistrée sans avoir montré au
moins une fois une réponse en phase I'' – LW Einhorn
14-11-08DESC 128
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Sélection des patients� hétérogénéité des patients
� hétérogénéité des traitements antérieurs
� contrôle des facteurs pouvant influer l'évaluation des toxicités
� PS, co-morbidités
� fonctions rénale, hépatique, médullaire
� traitements associés
� espérance de vie attendue
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65
14-11-08DESC 129
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Choix du schéma d'administration
� influe le profil de toxicité
� dépend du mécanisme d'action (études pré-cliniques)
� monothérapie ou association (synergie / antogonisme)
� Choix de la dose initiale
� selon études toxicologiques
� 1/10ième de la MTD utilisée chez le rat
� 1/6ième de la MTD utilisée chez le chien
� ou sur la dose létale chez 10% des souris non atteintes de cancer (1/10ième de la Murine Equivalent Letal Dose)
14-11-08DESC 130
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Conduite des essais� profil de tolérance à chaque palier
� progression pas à pas
� périodes de toxicités précoces et tardives
� identification des facteurs de toxicités
� par palier de 3 à 6 patients
� essais pauci-centriques
� suivi de l'essai par un coordonateur
� comités indépendnats (réponse et toxicités)
� Considérations éthiques
25/03/2014
66
14-11-08DESC 131
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Méthodes d'escalade de dose� Modèle de Fibonacci
� Modèle guidé pharmacologiquement
� Modèle guidé statistiquement
� Escalade de dose avec contrôle du surdosage
� Méthode de réévaluation continue
� Modèle de titration accélérée
14-11-08DESC 132
Essais thérapeutiques
Définitions et principes généraux
� Chimiothérapies 'classiques'� hypothèse : relation dose - efficacité
� Thérapies ciblées� multitudes de cibles extra- et intra-cellulaires
� mécanismes d'actions différents
� administration chronique : évaluation au long cours
� recherche d'une alternative à la toxicité pour l'évaluation de la dose : DBO
25/03/2014
67
14-11-08DESC 133
Essais thérapeutiques
� DBO : Dose biologique optimale� mesure de l’inhibition de la cible
� difficulté : multitude des cibles, obtenir de la tumeur, hétérogénéité intra-tumorale, recours à des biopsies itératives
� analyses pharmaco-cinétiques
� relation taux / efficacité
� imagerie fonctionnelle
14-11-08DESC 134
Essais thérapeutiques
� Conclusion� Pour les chimiothérapies
� débuter avec une dose de départ non toxique
� minimiser le nombre de patients traités à une dose infra-clinique
� augmenter rapidement la dose en l'absence de toxicité
� augmenter la dose précautionneusement en présence de toxicités
� Pour les thérapies ciblées
� recherche de la dose biologique optimale
25/03/2014
68
14-11-08DESC 135
Essais thérapeutiques
Phases II
14-11-08DESC 136
Essais thérapeutiques
� A partir du phase I� Recentrer sur les pathologies
� Multi-centriques
� 45 – 50 patients par essai
� Un schéma = un phase II
25/03/2014
69
14-11-08DESC 137
Essais thérapeutiques
� Risque de faux positif : α à 5%
� Risques de faux-négatifs : β à 10-20%
� Définir le nombre minimal de patients à inclure : méthode de Gehan� Analyse d’efficacité à 14 patients
� Si l’on veut un taux de réponse de 20%, la probabilité que le premier patient ne réponde pas est de 80%, la probabilité que le second ne réponde pas est de 64%...
� La probabilité que le 14ième patient ne réponde pas est de 5%
� Arrêt de l’essai si échec à 14 patients� Poursuite si efficacité� N = log β /log (1-r) avec r = taux de réponses minimum
14-11-08DESC 138
Essais thérapeutiques
� Mêmes critères d’inclusion mais ne s’adresse pas à des patients hors ressources thérapeutiques = Sélection des malades
� Intervention plus précoce du traitement
� Efficacité et tolérance� Taux de réponse� Temps avant progression� Survie avant progression
� Comités indépendants de suivi
25/03/2014
70
14-11-08DESC 139
Essais thérapeutiques
� Résultats parfois sur-évalués
� Source de trop nombreuses publications inexploitables
� Précède l’essai de phase III randomisé
� Peut-être lui-même un phase II randomisé
14-11-08DESC 140
Essais thérapeutiques
Phases II
randomisés
25/03/2014
71
14-11-08DESC 141
Essais thérapeutiques
� Essai comportant un tirage au sort des malades
� La randomisation permet d’exercer un certain contrôle sur le biais de sélection.
� Le taux d’événements observé dans le bras standard renseignera sur d’éventuels biais de sélection� Si résultats attendus dans le bras témoin, reflet de la réalité dans
le bras expérimental� si trop beaux résultats dans le bras standard, sur-évaluation dans
le bras expérimental ?
� Comporte un risque de faux positif à prendre en considération et à définir avant l’essai
14-11-08DESC 142
Essais thérapeutiques
� Le phase II randomisé n’est donc pas une comparaison directe
de deux bras
� Un phase II peut comporter plusieurs bras, en incluant une phase initiale
de sélection du meilleur des bras expérimentaux pour poursuivre en
phase III.
� Si les résultats observés dans les deux bras sont proches et si le bras
standard est conforme, l’essai peut être poursuivi en phase III, incluant
les patients de l’essai de phase II
25/03/2014
72
14-11-08DESC 143
Essais thérapeutiques
Essais de phase III
14-11-08DESC 144
Essais thérapeutiques
� Poursuite ou non d’un phase II� Randomisation à part entière� 2 ou plusieurs bras, Parfois croisés� Plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients (essais
adjuvants)� Réponse, survie sans progression, survie globale, toxicité
� Comités indépendants de suivi tolérance / efficacité
� Suivi centralisé
� E-CRF
� Base de l’AMM
25/03/2014
73
14-11-08DESC 145
Essais thérapeutiques
Méta-analyses
14-11-08DESC 146
Essais thérapeutiques
� Méta-analyse d’essais randomisés = � synthèse quantitative de l’ensemble des résultats des essais
étudiant une question similaire.
� Intérêt : faire émerger des résultats peu visibles une analyse essai par essai.� Par exemple : essais de survie dans des essais adjuvants
� La qualité de la méta-analyse dépend de l’exhaustivité des données des essais retenus:� Soit sur les publications� Soit sur les données demandées spécifiquement aux
auteurs
25/03/2014
74
14-11-08DESC 147
Essais thérapeutiques
14-11-08DESC 148
Essais thérapeutiques
Analyses intermédiaires
25/03/2014
75
14-11-08DESC 149
Essais thérapeutiques
� Définition
� Analyse faite avant la date prévue de l’analyse finale
� Essais
� De phase I : toxicité
� De phase II : efficacité
� de phase III surtout
� En phase d’inclusion et de suivi
� Prévue et à lademande (EIG)
14-11-08DESC 150
Essais thérapeutiques
� IDMC :
� Independant Data Monitoring Committee
� Utilité
� Arrêt des inclusions
� Toxicité
� Bénéfice de l’un des bras
� Publication précoce
� Critère : efficacité ou échec