Post on 03-Jul-2015
Chimiothérapie et Cancer de Prostate
A quel moment ?Quelles alternatives ?
Dr Rémy DelvaChef du Département d’Oncologie MédicaleCentre Paul Papin Angers09-09-08
Réponse
pas trop tôt, mais pas trop tard !!!!
et si pas de chimio, quoi à la place ????
Situation récurrente des RCP
question récurrente de RCP posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? »
avant d’y répondre : retour sur la situation particulière du cancer de la prostate
Situation particulière du cancer de prostate
le seul cancer (avec les TGNS) où un marqueur est : élément diagnostique facteur pronostic facteur prédictif témoin fiable de l’échec ou succès des traitements
corollaire : le seul cancer où se pose la question du traitement d’une anomalie biologique isolée : l’élévation du PSA devient la maladie problème de la balance bénéfice risque (toxicité d ’un
tmt chez un patient asymptomatique)
Un peu d’histoire ...
avant 1996 : estramustine (alkylant, agit initialement comme une
chimiothérapie, puis ses produits de dégradation sont transformés en oestrogènes) : AMM en 1981
et rien d’autre … jusqu’à 1996
1ère date clé : 1996 : mitoxantrone : la chimiothérapie permet d’améliorer la qualité de vie
2ème date clé : 2004 : docetaxel : la chimiothérapie permet d’améliorer la survie (3 mois…)
1996
Tannock, JCO 96 : supériorité de l’association mitoxantrone + cortisone sur la
cortisone seule amélioration de la qualité de vie réduction de la douleur et des besoins en antalgiques
(29% vs 12%, 43 s vs 18 s) baisse du PSA (30%) pas d’effet sur la survie : médiane de survie 10 - 12 mois AMM : 1996 la mitoxantrone était proposée aux malades fatigués ou
algiques pas d’indication chez les malades asymptomatiques
2004 : l’ère du Docetaxel
essais phase II prometteurs 1999-2003 (41 à 68% de baisse PSA > 50%, bénéfice clinique : 50% des malades, réponse tumorale 28 à 40%, survie : 9 à 27 mois)
SWOG 9916, Petrylak, NEJM 10.04 : docetaxel 60 mg/m2 + estramustine 5 jours +
dexaméthasone, J21, 12 cycles mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 12 cycles
TAX 327, De Wit (Tannock), NEJM 10.04 : docetaxel 75 mg/m2,J21 ou 30 mg/m2, J8, 10 cycles mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone, J21, 10 cycles
Surviemédiane(mois)
TTP BaissePSA(%)
Réductiondouleur(%)
AugmentationQOL (%)
Réductionrisque deDC
Réponse(%)
Tannock 96MITOX + CT 10 30 29
vs CT 12 62.5
SWOG 9916DOC +Estram
17.5 6.3 50 20 17
vs MITOX +CT
15.6 3.2 27 11
TAX 327DOC 3 sem+ CT
18.9 45 35 22 12
vs DOChebdo + CT
17.4 48 31 23 24 8
vs MITOX +CT
16.5 32 22 13 7
Survie globale
SurvieMédiane Hazard
(mois) ratio PT (/3 semaines): 18.9 0.76 0.009T (/ semaines) 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –
Mois
0 6 12 18 24 30
0.0
0.1
0.2
0.3
Pro
bab
ilité
de
Su
rvie
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Docetaxel (J1=J21)
Docetaxel (J1=J8)
Mitoxantrone
TAX 327
Survie par sous groupeDocetaxel (J21) vs Mitoxantrone
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
Intention de traiter
Age < 65 ans
Age ≥ 65 ans
Age ≥ 75 ans
Patient non algique
Patient algique
KPS ≥ 80
KPS ≤ 70
Hazard ratio en faveur de:
Docetaxel Mitoxantrone
Qualité de vie
0.0050.009Valeur -p*
13(9-18)
23(18-28)
22(17-27)
Réponse (%)( 95% C.I )
267 270278Patients évaluables
Mitoxantrone(/3 semaines)
Docetaxel(/ semaine)
Docetaxel(/3 semaines)
*Comparé à la mitoxantrone
Score > 16 points FACT-P comparé au bilan initial
Docetaxel(J1=J8)
Mitoxantrone(J1 = J21)
Docetaxel (J1 = J21)
pas de comparaison directe, mais efficacité comparable
schéma Petrylak plus toxique (toxicité gastro-intestinale et cardiovasculaire dues à l’estramustine) que le schéma Tannock : schéma mort-né (à tort ?)
gold standard : Docetaxel + Prednisone, peut être proposé à tout malade métastatique
hormono-résistant AMM France : novembre 2004
En 2008, quand introduire le Docetaxel ?
AMM actuelle : CaP métastatique en situation d’hormonorésistance indiscutable : malade douloureux ou fatigué ou avec
maladie mesurable « trous » thérapeutiques :
malade métastatique asymptomatique élévation isolée du PSA
en résumé : pas trop tôt : toxicité > bénéfice mais surtout pas trop tard : perte d’efficacité
Nouvelles modalités du Docetaxel
docetaxel intermittent : étude Ascent (ASCO 07) traitement court (4 - 5 cycles) puis suspension et
reprise en cas de reprise évolutive interêt : limiter la toxicité limite : maladie très avancée ou lentement
répondeuse
reprise du docetaxel : étude Triade (ASCO) nouvelle efficacité (42.3 à 81.8% de RO sur PSA) après
un premier traitement
H+/- CTMaladie M+hormono-sensible
Perspectives de développement
Maladie avec« Rising PSA »
H+/- CT
Maladie localiséeCT Néoadjuvante
CT Adjuvante
Maladie M+hormono-résistante
TAX 327
SWOG 9916
Survie
Après le Docetaxel ?
pas de traitement standard en 2ème ligne
mitoxantrone
autres chimiothérapies et thérapies ciblées : estramustine, vinorelbine, modulateurs de bcl-2/oblimersen, étoposide, calcitriol, thalidomide, bevacizumab, sunitinib, abiraterone (inhibiteur de CYP17), atrasentan (antagoniste du récepteur de l’endothéline A), ketoconazole, satraplatine, chimiothérapie métronomique (cyclophosphamide), bortezomib, imatinib, sorafenib, sunitinib, denosumab ...
Aberatirone acetate : inhibition de CYP17 (CYP450c17)
CorticosurrénaleCholestérol
Prégnénolone
170H-prégnénolone
Progestérone
170H-progestérone 11-DOC Cortisole
DOC Corticostérone180H-
corticostérone Aldostérone
Desmolase
3-BHSD-121-hydroxylase 11β-hydroxylase 18-hydroxylase 18-oxydase
17α-hydroxylase
3-BHSD-1
C17-hydroxylase
DHEA Androstènédione Testostérone DHT
Tissu périphérique
3-BHSD-1
17-céto-réductase 5-alpha-réductase
Une enzyme-clé de la synthèse des androgènes
Cancer de la prostate
ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé
Aberatirone acetate, cancer multitraité : réponse biologique, phase II
Pas d’exposition préalable au kétoconazole (12/21) Exposition préalable au kétoconazole (5/17)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 1911 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
Patients-100
-75
-50
-25
0
Diminution du PSA > 50 % : 17/38 (44,7 % ; IC95 : 30,1-60,4)
Dim
inut
ion
du P
SA
à l’
incl
usio
n (%
)
ASCO 2008 - D’après D.C. Danila et al., abstract 5019 actualisé
Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab
ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé
Schéma de l'étude
J1 J2 J21
Docetaxel 75 mg/m2
Bevacizumab 15 mg/kg
Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg/j
Enoxaparine 1 mg/kg/j sous-cutané prophylactique
60 patients
Critères de suiviPSA/cycles ; études Rx à C0, C2 et puis tous les 3 cyclesToxicité selon NCI-CTC version 3
TraitementJusqu’à progression
Étude de phase II : docetaxel, thalidomide et bevacizumab
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Mod
ifica
tion
PS
A (
%)
Patients
ASCO 2008 - D’après Y.M. Ning et al., abstract 5000 actualisé
Réponse importante prolongée sur le PSA : 90 % Réponse objective élevée : 64 % Médiane du TTP prometteuse : 18,2 mois
Alternatives au Docetaxel
but : combler les vides thérapeutiques élévation isolée du PSA métastases asymptomatiques utilisation précoce du docetaxel
moyen : essais thérapeutiques
Contre les essais
population âgée hormono - résistance : espérance de vie réduite
PSA isolé : 24 - 27 mois métastases : 9 - 18 mois quoi qu’on fasse
certaines situations limitées à une hausse du PSA, sans symptômes
autant privilégier la qualité de vie : soins de confort essentiels et suffisants,
ou au pire utiliser les traitements les moins contraignants (estramustine (…), distilbène)
Pour : du côté du malade
« obsession » du PSA : paradoxe : un homme sans aucun symptôme, sans
limite dans sa vie quotidienne, mais qui est « malade » du résultat d’une prise de sang (inquiet avant le dosage, anxieux si augmentation)
de l’anxiété à l’angoisse d’où très souvent une demande forte de traitement
angoisse du « vide » si on n’a rien à lui proposer : élévation isolée du PSA : pas de tmt standard métastases asymptomatiques : pas de tmt standard
Pour : du côté du médecin
« obsession » du PSA : difficulté de répondre à l’anxiété avec les attitudes
standards
problématique du « vide » ou « trous thérapeutiques » élévation isolée du PSA : pas de tmt standard métastases asymptomatiques : pas de tmt standard intérêt du docetaxel pour les cancers métastatiques
hormonorésistants : utilisation précoce ? nécessité de répondre à la demande place évidente pour les essais thérapeutiques pour
combler les « vides thérapeutiques », répondre à la demande, et tester l’utilisation précoce du docetaxel
que faire après le docetaxel ?
En RCP
question récurrente posé à l’oncologue médical : « qu’est ce que tu proposes devant l’hormono-résistance ??? »
réponse récurrente de l’oncologue médical : « j’ai la solution !!! »
auparavant : réflexion commune urologues - oncos med - radiothérapeutes : « solution » apportée par le choix d’essais thérapeutiques adaptés à (presque) toutes les situations
essais
GETUG 12 : HT 3 ans +/- DOC x 4
+ estramustine
GETUG 15 :BAC continu +/-
Docetaxel (DOC) x 9
R-PSA : HT 1 an +/- DOC x 6
GETUG 16 : RTE si PR et PSA < 1
cancer métastatique d’emblée
cancer localisé de mauvais Pc
(G>7, PSA >20, T3-T4,pN1)
cancer localisé traité (RTE ou PR) :
progression isolée du PSA
Tmt standard
HT+/- RTE, +/- PR
analogue ou BACRTEHT
hormono -résistanceisolée
métastases asymptomatiques
métastases symptomatiques
progression après DOC
ou échec DOC
Tmt standardmanipulations hormonales : ajout AA, augmentation
dose AA, retrait AA(4-8 mois tranquilles)
? : abstentionVIDE THERAPEUTIQUE
chimiothérapie : docetaxel
(gain survie 3 mois)
pas de standard : reprise DOC, mitoxantrone
et après ?VIDE THERAPEUTIQUE
Amgen 147 : denosumab vs placebo
métas osseusesAmgen 103 :
denosumab vs zoledronate
G 0034 :docetaxel vs doc + vaccinothérapie
GETUG P02mitox, vinorelbine
ou étoposide
essais
G 0029 : docetaxel vs vaccinothérapie
docetaxel + estramustine
(enregistrement GETUG)
Conclusion
beaucoup d’évolutions déjà obtenues dans le traitement par chimiothérapie du cancer de prostate
et ce n’est pas fini