Post on 01-May-2020
Alain SAUVANET
Service de Chirurgie Hépatique et Pancréatique
Hôpital Beaujon, AP-HP
Université Paris Diderot
Cancer du Pancréas:
Chirurgie à visée curative chez le sujet âgé
Epidémiologie
Drouillard et al, Bull Cancer 2018
Rahib Cancer Research 2014
France 2017 : ± 14000 nouveaux cas
USA
Facteurs de risque de l’adénocarcinome
Tabac (RR : 2-3)
Pancréatite chronique acquise:< 1%
(RR : 5-20 ; 1%)
Pancréatite chronique héréditaire (RC> 50%)
Autres prédispositions familiales : < 5%
• syndromiques
• non syndromiques (gènes ?)
obésité, diabète, alimentation Tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses (TIPMP)
“Dépistage” chez le sujet âgé : très rare 1) TIPMP
Levy, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006
Mois
Canal I ou mixte
Canaux II
55 %
15 %
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60
% Risque actuariel de K (invasif et non-invasif)
Canal principal ou mixte Canal secondaire
La dégénérescence des TIPMP est lente ! Chez patients âgés ou à risque, autres causes de DC = + nombreuses !
Crippa et al, Gut 2016
Survie spécifique TIPMP en fonction des facteurs de risque de dégénérescence
Survie spécifique
Survie globale
“Dépistage” chez sujet âgé : très rare 2) Diabète récent
Il est recommandé de dépister un cancer chez un diabétique en cas: 1) -d’apparition récente du diabète (<12mois) chez un patient > 50 ans sans antécédent familial de diabète, ni surpoids (BMI<25 kg/m²) (avis d’experts). 2) -d’apparition récente du diabète (<12mois) si perte de poids >10% du poids du corps et une élévation du Ca19-9 (avis d’experts). Pas de recommandation si : diabète ancien sans maladie intercurrente expliquant la décompensation Outil du dépistage : TDM ou IRM (selon technique dédiée) (avis d’experts).
Recommandation InCa 2019 (en relecture nationale)
Diagnostic positif (si possible précoce !)
Symptômes initiaux peu spécifiques mais … - Asthénie, anorexie, perte de poids: - début maladie : ± 50 % - au Dg : ± 85 % - Douleurs : ± 80 % au Dg - Signes biliaires : ± 55 % au Dg Délai diagnostique médian : 1er symptôme – Dg = 41 - 65 j. (+ précoce si: ictère, anorexie, ou patient inquiet) Dg initial erroné = 30% (lithiase , RGO, ulcéreuse, pancréatite) Perte de temps : ± 25% des malades Causes : symptômes minorés, Tt symptomatique, lenteur explorations
Porta, Clin Transl Oncol. 2005; Gobbi , Cancer Epidemiology, 2013 ; Swords , J Gastrointest Surg 2015 Walter, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016 ; Hammel Bull Cancer. 2017
Gobbi, Cancer Epidemiology, 2013
Diagnostic positif (si possible précoce !)
Swords J Gastrointest Surg 2015
Délai (en mois)
Diagnostic initial Erroné (n=98)
Diagnostic initial correct (n=215)
p
1er symptôme- Diagnostic 4.2 (2.5, 8.6) 1.4 (0.9, 2.5) <0.001
1er symptôme – 1ère Cs 0.5 (0.2, 1.4) 0.7 (0.3, 1.4) 0.64
1ère Cs - Diagnostic 3.5 (1.6, 6.3) 0.6 (0.3, 1.2) <0.001
1ère Cs – TDM ou IRM 1.1 (0.1, 2.9) 0.1 (0, 0.2) <0.001
Echographie abdominale : NON ! TDM abdominale : OUI MAIS risque de méconnaitre le Dg = 15% !
Prokesch, Radiology, 2002 ; Blouhos, Surgical Oncology 2015
Penser à l’ADCP et demander une TDM avec protocole spécifique : OUI
- demande explicite (« recherche tumeur pancréatique »)
- avant tout geste endoscopique (difficulté interprétation post-CPRE)
- protocole spécifique et compte-rendu structuré ++
- précision diagnostique = 90-95%
- si masse pancréatique : TDM thoracique
- Si besoin, RCP « précoce » pour déterminer le projet thérapeutique :
- comment traiter l’ictère ?
- comment confirmer l’ADCP ?
Diagnostic positif
Examens de 2ème intention
Diagnostic positif
Si lésion non visible en TDM (tumeur isodense, ou < 2 cm) - IRM pancréatique avant geste endoscopique (AE) - EE avec biopsie
Dosage CA 19-9, glycémie : peu d’intérêt Confirmation histologique: - Forme localisée : EE avec biopsies - Forme métastatique :
- biopsie méta accessible (foie) - sinon: EE + biopsie, biopsie pancréatique percutanée
Bilan d’extension au diagnostic Métastatique: 50%, localement avancé: 25%, borderline: 15%, résécable: 10-15%.
Outils: 1) en 1ère intention
- TDM thoraco-abdominopelvienne dédiée +++ - CA 19-9 sérique : si > 100-160 UI/mL = suggère métastase
2) en 2ème intention : - Pas de métas (TDM) + projet chirurgie: IRM hépatique (incluant
diffusion+ADC) - suspicion N2 (ganglions inter-aortico-cave , groupe n°16) : PET- 18 FDG - suspicion métastase foie, péritoine, (N2) : laparoscopie - si localement avancé: discuter PET- 18 FDG (apport évaluation réponse
tumorale)
Intérêt de l’IRM systématique (+ injection de PdC et séquences de diffusion+cartographie ADC)
118 malades étudiés prospectivement Découverte de MH non vues sur TDM dédiée : 12 (10%) Risque de faux + = 3 (3,4%): confirmation histologique chaque fois que possible Marion Audibert Am J Roentgenol 2018 (NP3)
30% des lésions hépatiques non caractérisées en TDM sont des métas Sélection préopératoire par TDM+IRM (vs TDM seule): incidence récidives hépatiques précoces
Kim Surgery 2017 (NP4)
Résécable Résécabilité limite Localement avancé Métastatique
- Pas de métastases - Pas d’extension artérielle - Contact veineux (VMS-VP) absent, ou ≤ 180° sans déformation
- Pas de métastases - Extension veineuse « reconstructible » - Contact artériel ≤ 180°
- Pas de métastases - Extension veineuse NON « reconstructible » - Contact artériel > 180° - Foie : 70-80%
- Péritoine : 10-15% - GG à distance: 10-15% - Poumons: 3-5% - Autres : 5%
Tempero, Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Oweira World J Gastroenterol. 2017 ; Ta Pancreatology 2018; Isaji Pancreatology. 2018
- Biologique: doute méta, CA 19-9 > 300-500 UI/mL
- Général: AEG
Bilan d’extension
Traitement de l’ictère
Indications Résécable Border-line / localement avancé
Métastatique
Indication - bilirubine > 250 µmol/l - insuffisance rénale liée à l’ictère - prurit - renutrition, délai nécessaire - angiocholite (rare)
- Bili > 1,5-3 X Normale selon molécule(s) utilisée(s) - prurit
- Bili > 1,5-3 X Normale selon molécule(s) utilisée(s) - prurit
Abord 1ère intention 2ème intention
CPRE
EE ou transhépatique
CPRE
EE ou transhépatique
CPRE
EE > transhépatique
Type prothèse
Métallique courte (couverte si Dg non confirmé)
Métallique courte (couverte si Dg non confirmé)
Métallique (couverte si Dg non confirmé)
v
Résécable Résécabilité limite Localement avancé
Traitement d’induction ± résection curative
Résection curative
Chimiothérapie palliative
Métastatique
Classification pré-thérapeutique
Soins de support
Chirurgie
- (Encore) nécessaire à la guérison
- possible dans 10% à 25% des cas selon localisation, stade, EG
- mortalité 4-5% (centres gros volume) , morbidité = ± 50%
- n’est plus le seul traitement permettant une survie prolongée ++
Delpero et al, Série de l’Association Française de Chirurgie (2010)
Suker et al, Lancet Oncol 2016 (méta-analyse tumeurs localement avancées
non opérées et traitées par Folfirinox)
Principes du traitement chirurgical Il faut obtenir des marges de résection > 1 mm
> 1 mm
≤ 1 mm
Konstantinidis Ann Surg 2013
0 mm
Marges SSR S Globale autour AMS p=0.009 p=0.04 autour VMS p=0.01 p=0.06 postérieure p=0.517 p=0.359 pancréatique p=0.372 p=0.448
Pingpank, J Gastrointest Surg 2001
Avec l’autorisation du Pr JR Delpero
neck
stomach cbd
gallbladder
jejunum
Bases du traitement chirurgical Quelle sont les marges les plus importantes ?
Pour obtenir des marges saines
« Mise à nu » de l’AMS sur ½ circonférence droite: Risques: hémorragie postop. (si fistule), diarrhée motrice, lymphorrhée
PV SMA
CHA
LRV
IVC
SMV
SV PV
SMA
IVC
SMV RHA
CHA
Tumeurs résécables d’emblée : 2 risques
1) Risque n°1 : ce n’est pas un cancer ! • « Biopsie préopératoire = non systématique » Asbun, Surgery 2014 (ISGPS)
• Diagnostic par excès (exérèse inutile) : 5-8% Gerritsen Ann Surg Oncol. 2014 de la Fuente, J Gastrointest Surg 2010 Birnbaum Surgery 2017 • 1ère cause d’erreur : pancréatite, en particulier auto-immune
• Biopsier une tumeur chez un malade à risque = raisonnable
2) Risque n°2 : chimiothérapie adjuvante non faite++
• Prévalence :
• 20-25% des opérés, + si age élevé Delpero Ann Surg Oncol 2015 Ueno Br J Cancer 2009
• 10% des pts randomisés dans les essais Neoptolemos JAMA 2010 • Causes: complications postopératoires, AEG, faible motivation • Conséquence: survie à 5 ans,
- même si CT reçue « partiellement » Valle J Clin Oncol 2014
Pancréatectomies pour cancer : 3 interventions
Duodénopancréatectomie Céphalique (75-80%)
Splénopancréatectomie gauche (15-20%)
Duodénopancréatectomie Totale (≤ 5%)
Crippa, Ann Surg 2007 ; Falconi, Br J Surg 2008 ; King Gastrointest Surg 2008; Stauffer HPB (Oxford) 2009 ; Reddy, Ann Surg 2009 ; Hackert, Langenbecks Arch Surg , 2011 ; Crippa, Surgery 2011; Cauley, J Gastrointest Surg 2012 ; Shirakawa, J Gastrointest Surg 2012; Barbier HPB (Oxford) 2013; Tzeng J Gastrointest Surg 2014; Delpero Ann Surg Oncol 2015; Mc Millan Ann Surg 2016; Hartwig Br J Surg 2016.
Résultats actuels des pancréatectomies pour cancer Mortalité
(J 90) Fistule
Pancréatique Diabète de novo
Insuffisance exocrine traitée
Diminution Qualité de Vie
DPC 4-6% 25-30% 7-20% 20-60% +/++
PG/SPG 1-3% 15-25% 10-35% 2-8% 0/+
DPT 4-6% - 100% 100% ++/+++
La mortalité doit être appréciée à J90 (et non seulement à J30) - 50% des décès surviennent avant J30 - 50% entre J30 et J90
Winter, Ann Surg Oncol 2011 (n=1147 résections) Diener, Lancet 2011 (n=350 SPG)
Vollmer, J Gastrointest Surg 2012 (n=11559 résections)
Facteurs augmentant la mortalité opératoire (DPC)
Vollmer J Gastrointest Surg 2012 (n=11559 résections)
Tzeng J Gastrointest Surg 2014 (n=3033 résections)
Venkat, Arch Surg 2011
Score de mortalité à J90 après duodénopancréatectomie céphalique
OR (IC95%) ajusté p
Age < .0001
Sexe masculin 1.46 (1.27-1.68) <.0001
Adénocarcinome du pancréas 2.849 (1.982–4.265) <0.0001
Comorbidités Diabète Cardiopathie Obésité Hépatopathies Alcool Insuff respiratoire Insuff rénale
ns
1.80 (1.47-2.20) 1.51 (1.14-1.99) 3.59 (2.64-4.83) 1.49 (1.08-2.01) 1.61 (1.04-2.43) 3.10 (1.75-5.29)
ns
<.0001 .004
<.0001 .012 .027
<.0001
Volume d’activité annuel : Cut-0ff ≤ 25 vs >65 26 – 65 vs >65 > 65
1.86 (1.45-2.39) 1.31 (1.06-1.63)
ref
<.0001
.015 ref
Facteurs de risque de mortalité à J90 après DPC en France
AUC : 0,710
France PMSI 2007-2012 (n=13072)
Farges et al, Ann Surg 2017
25
65
DPC
USA : Meguid,
J Am Coll Surg , 2010
Belgium:
Topal, Br J Surg, 2007
25 65
France (PMSI) : Farges, Ann Surg , 2017
Cut-0ff
≤ 25 vs >65
26 – 65 vs >65
> 65
1.86 (1.45-2.39)
1.31 (1.06-1.63)
ref
<0.0001
0.015
ref
Netherland
De Wilde, Br J Surg, 2011
Role de l’effet-activité pour la DPC
La survie après DPC pour adénocarcinome est meilleure dans les centres à haut volume d’activité
Pays-Bas
Gooiker Br J Surg
2014
(n=849)
Suede : Derogar
Br J Surg 2015
(n=2153)
USA
Fong Ann Surg 2005
(n=2413 pts Medicare non décédés en
postopératoire)
OR (IC95%) ajusté p
Age < .0001
Sexe masculin 1.35(1.09-1.67 ) .006
Adénocarcinome du pancréas 2.849 (1.982–4.265) <0.0001
Comorbidités Diabète Cardiopathie Obésité Hépatopathies Alcool Insuff respiratoire Insuff rénale
ns
2.20 (1.61-2.98) ns
3.70 (1.80-7.06) ns
1.94 (1.08-3.32) 2.95 (1.27-6.37)
ns
<.0001 ns
<.001 ns
.020
.008
Cut-0ff ≤ 50 > 50
ns ref
ns ref
Pancréatectomie gauche (PMSI: 2007-2012: n=7085) Mortalité à J90 : 6,2%
50
Farges, Ann Surg 2017
Score de Mortalité à J90 après pancréatectomie : https://riskcalculator.facs.org/RiskCalculator/PatientInfo.jsp
Quelques exemples Mortalité J90 - Femme, 75-84 ans, BMI < 25, ASA I, autonome, pas d’antécédent 4%
- Homme, 75-84 ans, BMI < 25, ASA 2, autonome, HTA, DNID 4%
- Femme, > 85 ans, BMI =30, ASA I, autonome, pas d’antécédent 4%
- Homme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, HTA, DNID 5%
- Femme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, corticothérapie 5%
- Homme, > 85 ans, BMI =30, ASA 2, autonome, HTA, DNID, corticothérapie 6%
- Homme , > 85 ans, BMI=25, ASA3, partiellement dépendant, HTA, DNID 10%
Pecorelli, Br J Surg, 2016
Facteur de mortalité après DPC récemment identifié la sarcopénie
Bon ! Pas Bon !
Résultats de la DPC chez les octogénaires : revue littérature
Beltrame J Visc Surg 2015
Résultats de la DPC chez les octogénaires : améliorables ?
Dale Ann Surg 2014
76 patients ayant eu une DPC; 70-79 ans=33% ; ≥ 80 ans = 9%
VES= Vulnerable Elders Survey
Résultats de la DPC chez les octogénaires : améliorables ?
Dale Ann Surg 2014
76 patients ayant eu une DPC; 70-79 ans=33% ; ≥ 80 ans = 9% Mortalité (J30) = 5,3% Morbidité globale = 80%, dont : - sévère (Clavien III-IV) = 24% - infectieuse=66% Sortie en SSR =11% Réadmission à J30 = 28%
Survie après DPC pour cancer du pancréas après 80 ans : presque identique à celle des patients plus jeunes ?
Beltrame J Visc Surg 2015
Melis HPB (Oxford) 2012
Sohn J Gastrointest Surg 1998
Lee J Gastrointest Surg 2010
Survie après DPC pour cancer du pancréas après 80 ans: en réalité inférieure à celle des patients plus jeunes ? SEER database (USA) : 2004-2013 : n=11.318 patients
Li, Pancreatology 2017
Une faible morbidité et l’accès à la chimiothérapie adjuvante sont souhaitables
• Complications postopératoires = valeur pronostique négative
Wu Ann Surg Oncol 2014
N= 1144 DPC, facteurs pronostiques en analyse multivariée: • age • durée opératoire • pertes sanguines • pTNM • complications postopératoires • traitement adjuvant
• Chimiothérapie adjuvante = standard du traitement curatif
Neoptolemos, N Engl J Med 2004 Oettle JAMA 2007 Ueno Br J Cancer 2009
Standard de la chimiothérapie adjuvante en 2019 : mFolfirinox, mais…
Conroy, New Eng J Med, 2018
• L’âge > 80 ans était un critère d’exclusion dans l’essai Prodige 24
• Le bénéfice du mFolfirinox (versus la gemcitabine)
– Était identique avant et après 65 ans
– En revanche, chez les 101 patients ≥ 70 ans (20,5% de la population de l’essai), le bénéfice de survie du mFolfirinox n’atteignait pas la significativité (HR pour évènement lié au cancer, 2ème cancer, ou décès, 0.86; 95% CI, 0.53 to 1.39).
Standard de la chimiothérapie adjuvante en 2019 : mFolfirinox, mais…
Conroy, New Eng J Med, 2018
Essai ESPAC-4 : Neoptolemos et al, Lancet 2017
Chimiothérapie adjuvante : gemcitabine ou gemcitabine+capecitabine
Tumeur de résécabilité limite car extension veineuse :
Chirurgie d’emblée ? ou traitement d’« induction » ?
Pancréatectomie avec extension/résection veineuse
Delpero, Ann Surg Oncol 2015
(série de l’AFC)
Giovinazzo Br J Surg 2016
(méta-analyse)
• Résection d’emblée: moins bonne survie
• Augmentation des exérèses R1
Jang, Ann Surg, 2018
Neoadjuvant CRT + Surgery (n=27) Median survival = 21 months
Upfront surgery (n= 23) Median survival = 12 months
p=0.028
R0 resection: neoadj. CRT= 52% versus upfront=24% , p=0,004.
Versteijne et al, Br J Surg 2018
• Revue systématique (38 études dont 3 RCT and 9 phase 1-2 trials
• Représentant 3484 patients with résecable / BL resécable ADCP
• Analyse en intention de traiter ++++
Chirurgie
d’emblée
Traitement néoadjuvant
(d’induction)
p
Taix global de résection 81% 66% <0.001
Taux laparotomie non
thérapeutique
- 9% -
Taux résection R0
- Chez les opérés
- en intention de traiter
67%
55%
87%
59%
<0.001
<0.09
Métas ganglionnaires 65% 44% <0.001
Chimiothérapie adjuvante 69% 31% <0.001
Survie médiane
- global
- après résection
15 mois
15 mois
19 mois
26 mois
-
-
Winter, Ann Surg Oncol 2011 (MSKCC)
La Mortalité 1 an après DPC (20-25%) pour adénocarcinome
permet d’apprécier le « service médical rendu » qui est perfectible
Perspectives : Tumeurs résécables : traitement néo-adjuvant ?
Néoadjuvant > Chirurgie d’emblée
Néoadjuvant > Chirurgie d’emblée + Adjuvant
Attention : ces résultats ne sont pas analysés en intention de traiter !
Essais randomisés en cours !
• Approche multidisciplinaire: radiologues, endoscopistes, gastro-
entérologues, oncologues, anesthésistes-réanimateurs, nutritionnistes, et gériatres.
Chirurgie curative du cancer du pancréas du patient âgé
• Chirurgie à visée curative : oui, mais pas « à tout prix » – après sélection du malade :
• L’âge civil est au second plan
• viser une mortalité < 10%
• L’évaluation gériatrique semble améliorer la prédiction du post-opératoire
– après sélection de la tumeur
– large usage des traitements néo-adjuvants
– élargissement de l’exérèse (VMS - V Porte) si nécessaire
– suites favorables, permettant une chimiothérapie adjuvante
• Regrouper la chirurgie dans des centres « référents » – pour les exérèses complexes (DPC, résections vasculaires) – pour les patients à risque (âgés, comorbidités)