Calcitonin in der klinischen Routine

M. Zimny

Calcitonin (Polypeptid mit 32 Aminosäuren) nachweisbar bei Wirbeltieren bei Säugetieren Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse entdeckt 1962 von Copp als “hormone in search of a function” hemmt Osteoklasten, fördert die Einlagerung von Calciumphosphat in das Osteoid, Anstieg im Serum nach Calcium-load physiologische Bedeutung beim Menschen und Säugetieren unklar (normale Ca++-Konzentration ohne messbare Calcitoninspiegel, kann erhöhte Ca++-werte bei HPT nicht verhindern)

Calcitonin

HWZ im Serum 4,5h - 26h, Ardoillou 1970 verlängerte HWZ bei Leber-, Pankreas-, Niereninsuffizienz (Henriksen 2000) im Blut nachweisbar hCT-Monomere, Dimere, Vorstufen und Abbauprodukte Analyse der Monomere über “Sandwich-Assay” (IRMA, z.B. Medipan Calcitonin magnum) unter Verwendung monoklonaler AK - keine Kreuzreaktivität mit Calcitonin anderer Spezies (Lachs)

Calcitonin - (Prä)-Analytik Abnahme in Serumröhrchen nach Geringung zentrifugieren - bis zur Analyse bei -20° einfrieren Zugabe des Signal-AK (125J) Inkubation > 18h Zugabe des Capture-AK (kalt) Inkubation 2h Zugabe Magnet-Immunosorbents Magnettrennung Messung

hTC

Epitop I Epitop II

Tracer (125J-monokl. Maus-AK)

Antiserum (polyklonaler Kaninchen AK)

Immunosorbent (Magnetpartikel)

High dose hook > 100000 pg/ml funkt. Assay-Sensitivität = 1,5 pg/ml Normwerte : f < 10 pg/ml m < 15 pg/ml

f < 2,9 pmol/l m < 4,35 pmol/l

Calcitonin Erhöht bei C-Zell-Proliferation (CCH, MTC) paraneoplastische Erhöhung bei BC, seltener Mamma-Ca, Magen-Ca verlängerte HWZ bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz erhöhte Werte unter Protonenpumpeninhibitoren erhöhte basale und stimulierte Calcitonin-Spiegel bei Pseudohypoparathyreoidismus

Pentragastrin-Stimulations-Test langsame i.v. Injektion von 0,5µg / kgKG Pentagastrin (Peptavlon®, SERB S.A. Paris, Frankreich) Blutentnahme bei 0, 2, 5, 10 min

pathologisch: Anstieg > 100 pg/ml

grenzwertig: Anstieg 30 - 100 pg/ml

negativ: Anstieg < 30 pg/ml

NW: Übelkeit/Erbrechen, Magenschmerzen, sternaler Druck...

Probleme: Verfügbarkeit, Finanzierung,

Alternativen?Omeprazol (2x20 mg über 4 Tage) Omeprazol stimuliert endogene Gastrinsekretion Gastrinstimulus sehr variabel, Calcitoninanstieg niedriger als unter Pentagastrin, Trennschärfe schlechter als bei Pentagastrintest (Vitale 2002 Clin Chem).

Calciuminfusion (ca. 3mg/kg/4h)

Whiskey (Dosierung unbekannt) geringerer Calcitonin-Anstieg als nach Pentagastrin (Emmertsen 1980)

Prognose SD-CA in Abhängigkeit von der Histologie

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10J

papillär follikulär onkozytärmedullär anaplastisch

(Hundahl Cancer 1998)

Operation einziger curativer Ansatz bei medullärem Schilddrüsenkarzinom Tumorstadium entscheidender prognostischer Faktor (I = 100%, II = 90%, III = 87%, IV = 56% 5- Jahresüberlebensrate (Kebebew Cancer 2000) LK-Metastasen häufig schon bei Tumoren < 1cm (33-67%, Scollo JCEM 2003) biochemische Heilung bei N0 100%, vs. 33% bei N1 (Gimm 1998)

Hintergrund

Häufigkeitsverteilung SD-Ca in Deutschland (Hölzer Cancer 2000) und in Hanau

6675

27

15

310

40

1020304050607080

rel.

Häu

figk

eit

Autor Jahr CT Cutoff (pg/ml) MTC

Pacini 1994 8/1385 20 8/8Vierhapper 1997 72/1062 5 6/72Niccoli 1997 34/1167 10 14/34Karanakis 2004 28/414 10 1/28Pacini 2004 47/10864 20 44/47Constante 2007 ?/5817 15/?Hanau 2007 885/21928 10 28/369

basal CT : 0,4 - 6,9%MTC bei basal CT : 3,5 - 100%MTC im Kollektiv : 0,13 - 1,2%

Ergebnisse Calcitonin-Screening

2320

100

67

8 4

2535 40

17

0102030405060708090

100

PP

V

Prädiktiver Wert der präoperativen Calcitoninbestimmung (Costante JCEM 2007)

unklar2,22%

MTC0,13%

kein MTC 1,03%

> 3,0 pmol/l3,37%

< 3,0 pmol/l 96,6%

Ergebnisse Calcitonin-Screening - basal

FN0%

RN71%

FP-CCH5%

M TC6%

FP-unklar18%

POSITIV29%

FN RN FP-CCH MTC FP-unklar

Ergebnisse Calcitonin-Screening - Pentagastrin

Problem neoplastische / nicht neoplastische C-Zell Hyperplasie

02468

101214161820

Häufigkeittit

MTC CCH MTC HU CCH HU

mf

CCH selten bei Frauen - CT prädiktiver für MTC als bei Männern

1 10 100 1000 10000

MTC

CCH

kein MTC/CCH

MTC

CCH

kein MTC/CCH

Männer

stimuliert

basal

Trennschärfe - Calcitonin (basal / stimuliert)

1 10 100 1000 10000

MTC

CCH

kein MTC/CCH

MTC

CCH

kein MTC/CCH

Frauen

stimuliert

basal

Trennschärfe - Calcitonin (basal / stimuliert)

95,66

4,34

97,14

2,86

98,74

1,260,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

<= 3,0 > 3,0

calc_po

Rel

ativ

e H

äufi

gke

it (

%)

TPO u. ATG < 100

TPO|ATG > 100

TPO|ATG > 1000

ak_po

Autoimmunthyreoiditis - Calcitonin 1 MTC bei 568 Pat. Mit AIT ohne Knoten (Schütz 2006)

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

TPO- TPO+

AIT

Häu

fig

keit

TPO- TPO+

3,6

9,3

12,8

16,414,4

0

5

10

15

20

25

%

Alter

TPO/Tg-AK > 100 U/ml (n=35827 1996-2006)

alle

w

m

Prävalenz AIT bei Patienten mit MTC

Prävalenz AIT im Geasmtkollektiv

Zusammenfassung MTC ist selten Calcitonin-Screening ist sensitiv, entdeckt MTC im frühen, pot. curablen Stadium prädiktiver Wert für basales / stimuliertes Calcitonin limitiert (PPV 4-67%) sichere Unterscheidung MTC / CCH gelingt nicht 20% AIT bei MTC vs.12-16% im Gesamtkollektiv kein Zusammenhang CT und TPO-AK CCH bei Frauen selten