BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER PULMONAR

Alumna: Zinka Maite Cernades SerrudoDocente: Dr. Américo Morales Alfaro

Biología del crecimiento tumoral

La historia natural de los tumores malignos puede dividirse en 4 etapas› Cambio maligno en la célula diana,

denominado transformación› Crecimiento de las células transformadas› Invasión local› Metástasis a distancia

Diferenciación y Anaplasia

La diferenciación es refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes, tanto morfológica como funcionalmente

La falta de diferenciación se denomina anaplasia y esta caracteriza a las células malignas

Características de células anaplásicas

Pleomorfismo nuclear y

celular

Hipercromasia

Cociente núcleo

citoplasma

Mitosis abundantes

Perdida de polaridad

Celulas tumorales gigantes

Ritmo de crecimiento

Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio celular elevado, es decir los ritmos de proliferación y apoptosis son elevados

La proporción de células en la población tumoral que se hallan proliferando se denominan fracción de crecimiento

Los tumores malignos crecen mas rápido que los benignos

Célula normal

Célula tumoral única

30 duplicaciones

1g = 10 9 celulasmasa mas pequeña

clinicamente detectable

10 duplicaciones

1kg = 10 12 celulasMaxima masa

compatible con la vida

Invasión local

En lesiones benignas a diferencia de las malignas, la invasión local se caracteriza por:› La mayoría de tumores benignos crecen

como masas expansibles y cohesivas que desarrollan un borde de tejido conectivo condensado, o cápsula

› Las neoplasias malignas son invasivas e infiltrativas, y destruyen los tejidos circundantes. carecen de una capsula bien definida y de plano de disección

Metástasis

El proceso de metástasis implica la invasión de linfáticos, vasos sanguíneos o cavidades del organismo, que se continua con el con el transporte y crecimiento de masas secundarias de células tumorales, que son discontinuas con respecto al tumor primario.

Esta es una notable diferencia entre tumores malignos y benignos

Vías de diseminación

Siembra en el espacio pleural Invasión de linfáticos: transporte de

células tumorales a los ganglios regionales, y en ultimo termino a otras partes del organismo

Diseminación por vía hematógena

Bases moleculares del cáncer

Los genes diana de la lesión genética son 4:› Protooncogenes promotores del

crecimiento› Genes supresores de tumores inhibidores

del crecimiento› Genes reguladores de la apoptosis› Genes reguladores de la lesión del ADN

Célula normal

Daño del DNA

Fallo en la reparación del DNA

Mutaciones en el genoma de las células somáticas

Activación de oncogenes

promotores del crecimiento

Inactivación de genes supresores

tumorales

Alteración en genes que regulan

la apoptosis

Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida

Apoptosis disminuida

Angiogénesis

Escape de la inmunidad Mutaciones adicionales

Programación tumoral

Neoplasia malignaInvasión y metástasis

Agentes adquiridos(ambientales)

Químicos Radiación

Virus

Mutaciones heredadas en:Genes que afectan en la

reparación del DNAGenes que afectan al

crecimiento celular o la apoptosis

Alteraciones esenciales para la transformación maligna

Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos)

Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento

Evasión de la apoptosis

Defectos en la reparación del ADN

Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico)

Angiogénesis mantenida

Capacidad para invadir y metastatizar

Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria

Se produce cuando se desencadena la proliferacion celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento

La proliferacion normal posee las siguientes etapas que pueden ser alteradas por los oncogenes:› Union del factor de crecimiento al receptor de la superficie

celular› Activacion transitoria y limitada del receptor del factor de

crecimiento, con activacion de las proteinas de transduccion de señales en lado citoplasmatico de la membrana celular

› Transmision, por segundos mensajeros o moleculas de transduccion, de la señal del nucleo

› Induccion y activacion de los factores nucleares reguladores que inician la transduccion del ADN

› Entrada y prodresion de celulas a traves del ciclo celular

Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos)

Factores de crecimiento: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG)(por el protooncogen SIS)

Receptores de los factores de crecimiento: mutaciones del gen RET

Proteínas transductoras de señales: la mas estudiada es la familia RAS

El cáncer puede producirse también por inactivación de genes que normalmente inhiben la replicación celular› Gen RB (paso de G a S)› Von Hippel Landau VHL› Gen p53 ( prevenir propagación de células

lesionadas CDK21 o BAX)› Gen APC b/catenina

Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento

Los genes que regulan la apoptosis son:› BCL2 (hiperexpresion aumenta

supervivencia celular)› P53 BAX

Evasión de la apoptosis

Oncogenes

Contribuyen a la transformación maligna

Señales positivas de crecimiento› Factores de crecimiento anormalmente

activados› Moléculas transmisoras de señales

intracelulares› Factores nucleares de la transcripción

Favorecen la progresión del ciclo celular

Genes de Supresión Tumoral

pRb

p53

Inhibe progresión de la fase G1 a la S

• Inhibe complejos ciclina/cdk• Detiene la célula en G1

• Apoptosis por daño en DNA• Mutación más frecuente en cánceres

humanos

• Cualquier inhibidor de cdk

• Mutación sola en estos genes NO causa malignización

Importancia del p53

Apoptosis

Muerte celular› Programada› Dependiente de energía

Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos› SNC› Linfoide

Apoptosis

Morfológico

Bioquímico

• Condensación y fragmentación del núcleo

• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos

• Fragmentación del DNA

Apoptosis

Apoptosis La pérdida de señales apoptóticas podría

ser una mutación crítica par la cancerogénesis

Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte

celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al

tumor

Actúan de forma indirecta corrigiendo errores que se producen en la división celular› Reparación de errores de emparejamiento› Reparación de escisión de nucleótidos› Reparación de la recombinación

Defectos en la reparación del ADN

La enzima telomerasa no esta activada en la mayoría de células somáticas

Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar telomerasa

Más del 90% de los tumores humanos muestran función telomeras

Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico)

Inducen a la anhiogennesis elaborando proteínas de crecimiento endotelial como:› Factor de crecimiento endotelial vascular

(VEGF)› Factor de crecimiento fibroblastico básico

(bFGF) Los neo vasos son tortuosos, de contorno

irregular y con múltiples fugas (inhibidores de angiogenesis trombospondina-1, angiostatina y endostatina)

Angiogénesis mantenida

FGF VEGF VPF Angiogenina Angiotropina EGF Fibrina Nicotinamida PD-ECGF TGF-α TGF-β TNF-α

Modulación de la angiogénesis por el microentorno

bFGF

IL-8

IFN

• Favorece crecimiento de cel endotelial

• CHCR en riñón• CHCR en subdermis• Induce neovascularización

• Relación con capacidad metastásica de melanoma

• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y

sarcoma de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF

Capacidad para invadir y metastatizar

Modulación de la respuesta de las Metástasis a la Quimioterapia por el microentorno

Gen mdr

Gen P-gp

El entorno influye en la expresión de estos genes

Predicción del potencial metastásico de la neoplasia

Formación de metástasis requiere completar todas las etapas

Hibridación colorimétrica in situ (ISH)› Crecimiento (EGFR)› Angiogénesis (bFGF, IL-8)› Invasión (colagenasa IV)› Adhesión (cadherina E, CEA)› Resistencia a fármacos (mdr-1)

Metástasis Latentes

Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso

Mecanismos

• Permanecen en fase G0

• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio división/muerte• Células normales en órganos

ectópicos• Deficiente neovascularización

Antigenicidad

Linfocitos

Metástasis evaden vigilancia inmune

Importantes para inmunoterapia de metástasis› Antigenicidad del tumor› Capacidad del huésped para organizar una

respuesta inmune

Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria

Progresión de los tumores

Carcinogénesis química

Tiene múltiples pasos y puede dividirse en 2 estadios:› Iniciación que hace referencia a la

inducción de ciertos cabios irreversibles en el genoma de las células, estas células no tienen cambios fenotípicos, sin embargo al ser estimuladas por agentes promotores producen neoplasia. Dependen de oxigenas de citocromo p450

› Promoción: hormonas, fármacos, fenoles y esteres de forbol

Agentes carcinogenos

Agentes alquilantes Hidrocarburos aromáticos policíclicos Carcinógenos naturales Nitrosamidas y amidas Agentes misceláneos: asbesto, cloruro

de vinilo y metales como níquel; estrógenos

Marcadores tumorales

Los marcadores tumorales son sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo (por lo general en la sangre o en la orina) cuando hay presencia de cáncer.

Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o del cuerpo en respuesta al cáncer u otras condiciones.

La mayoría de los marcadores tumorales consisten de proteínas.

La medición de los niveles de los marcadores tumorales por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer por las siguientes razones:› El nivel de un marcador tumoral puede elevarse

en personas con condiciones benignas.› El nivel de un marcador tumoral no se eleva en

todas las personas con cáncer, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.

› Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo particular de cáncer; el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.

Marcadores tumorales pulmonares

CEA CA 125 (Adenocarcinoma) SCC (Ca. epidermoide) CYFRA 21.1 (Ca. epidermoide, ca.

células no pequeñas) NSE (Ca. células pequeñas)

Gastrointestinal

CEA Ca 125 Ca 72.4 Ca 19.9 (Ca. páncreas) Ca 50

Higado

AFP

Vejiga

CEA BTA TPA

Ovario

CEA (Ca epiteliales ) Ca 125 (Ca epiteliales ) Ca 19.9 (Ca epiteliales ) Ca 72.4 (Ca epiteliales ) AF P (T. germinales) HCG (T. germinales)

Endometrio

CEA Ca 125

Cérvix

CEA Cifra 21.1 SCC

Antígeno carcinoembrionario (CEA):

El rango normal de los niveles en la sangre varía entre los laboratorios, pero los niveles mayores de 5 ng/mL generalmente se consideran anormales.

Entre mayor sea el nivel de CEA al momento en que el cáncer sea detectado, más probable es que se trate de un estado avanzado de la enfermedad.Dada su escasa especificidad debe emplearse asociada a otros

marcadores.Las patologías benignas en las que se encuentra elevada son: las

enfermedades hepatobiliares y afecciones pulmonares, colitis ulcerosa.Se encuentran valores más altos en fumadores.

CA 125:

Los niveles de CA 125 también pueden aumentar por los cánceres del cuello y cuerpo del útero, páncreas, hígado, colon, seno, pulmón y del tracto digestivo.

Se eleva en: tumores benignos de ovario, quistes, endometriosis,

mastopatía fibroquística, ascitis, pancreatitis aguda.

SCC

Marcador de carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix, cáncer de cabeza y cuello, piel, urogenital).

Se eleva en enfermedades benignas de la piel, insuficiencia renal.

Cyfra 21-1

Cáncer de células no pequeñas de pulmón.

Carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix).

Se eleva en la insuficiencia renal.

NSE

(Enolasa específica para neuronas) producida por neuronas y células neuroendocrinas.

Tumores del sistema APUD, en especial en el cáncer de células pequeñas de pulmón.

Neuroblastomas. Tumor de Wilms y feocromocitomas.

Puede encontrarse elevado en traumatismos craneales, septicemias, hemólisis, Insuficiencia renal

AFP (Alfa-fetoproteína)

Glicoproteína sintetizada por la membrana vitelina, tubo digestivo e hígado fetales.› 1. Hepatocarcinoma (existe buena correlación

entre tamaño tumoral y nivel de AFP).› 2. Tumores de células germinales

Puede encontrarse elevada en hepatitis virales, cirrosis hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, poliposis.

Se eleva de forma fisiológica en el embarazo. Es un marcador de defecto de tubo neural, sufrimiento y muerte fetal cuando

se eleva por encima del valor correspondiente a la edad gestacional

CA 19-9 (Antígeno decarbohidrato).

Oligosacárido con características estructurales comunes a los grupos sanguíneos de Lewis.› Carcinoma de páncreas› Tumores epiteliales mucinosos de

ovarioEs menos sensible que CEA pero más específico, por lo que

deben determinarse juntos.Se eleva en: pancreatitis aguda, enfermedades del árbol

biliar, fibrosis quística.El 5% de la población que no expresa tales grupos tampoco

expresa el CA 19-9.

HCG (Gonadotropina coriónicahumana)

Hormona polipéptidica producida por el sincitio trofoblástico.› 1. Tumores de células germinales.› 2. Tumores trofoblásticos.› 3. Algunos coriocarcinomas

Se eleva en el embarazo.

PSA(Antígeno prostáticoespecífico).

Enzima secretada por la glándula prostática al líquido seminal.› Cáncer de próstata, diagnóstico y

seguimiento

Se eleva también en: enfermedades benignas de la próstata (HBP, prostatitis).

En estos casos, el PSA debe valorarse junto con la ecografía y el tacto rectal.

El índice PSA libre / PSA total puede aportar información adicional. en aquellos casos en los que el PSA se encuentrecomprendido entre 4 y 20 ng/ml. Un ndice bajo orienta a un posible carcinoma, mientras que en los procesos benignos el

índice es elevado.

GR

AC

IAS