Post on 03-Apr-2015
Béta-Bloquants et Cirrhose. Du Bon Usage
Didier LebrecINSERM U-773 et Service d’Hépatologie
Hôpital Beaujon
CLICHY
Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du Blocage Adrénergique
Prévention desHémorragies
EffetsHémodynamiques
?
? ?
Comment Contrôler la Dose des Béta-Bloquants ?
Evaluation duBlocage
Béta-Adrenergique
ExercicePhysique
Diminution de la FC
Concentration
des Béta-Bloquants
Prévention des Hémorragies
Test àl’Isoprénaline
(CD25)
EffetsHémodynamiques
Gradient de Pression Hépatique
DébitCardiaque
HémodynamiquesNon invasives
Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice physique
Effets hémodynamiquesGradient de pressions hépatiques
Débit cardiaqueTests non-invasifs
Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Contrôle du blocage béta-adrénergique
Diminution de la fréquence cardiaque
« La dose qui diminue la fréquence cardiaque de repos d’environ 25 % pendant 12 heures »
Lebrec et al. N Engl J Med 1981;305:1371-4.
Facteurs Associés aux Récidives Hémorragiques chez les Malades
Recevant du Propranolol
Facteurs p
Absence de persistance de diminution
de la fréquence cardiaque 0,01
Abstinence incomplète 0,01
Pauvre observance 0,02
Poynard et al. Hepatology 1987;3:447-51.
Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?
Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice Physique
Effets hémodynamiquesGradient de pression hépatique
Débit cardiaqueTests non-invasifs
Récidives Hémorragiques et Modifications du
Gradient de Pression Hépatique (GPH)
Réduction du GPH
< 10 % 10-19 % > 20 %
Nombre de malades 2 19 22
Nombre de récidives 0 5 (26 %) 9 (40 %)
Valla et al. J Hepatol 1987;5:144-8.
Réduction du GPH > 20 % ou
Réduction du GPH à < 12 mm Hg
« Répondeurs Hémodynamiques »Définition
Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique
0
25
50
Non répondeursRépondeurs
%P<0,001
Feu et al. Lancet 1999;346:1056-9.
Causes des Discordances
Délai entre les 2 mesures hémodynamiques Autres traitementsAbstinence Amélioration de la cirrhosePrésence d’une infectionSévérité de la cirrhose Facteurs responsables du gradient de
pression hépatique
Facteurs Responsables du Gradient de Pression Hépatique
Pression porteDébit sanguin porteRésistance vasculaire intra
hépatiqueDébit sanguin de l’artère hépatiqueDébit sanguin dans les circulations
collatérales
ConclusionsL’administration de fortes doses de béta-
bloquants (160 à 320 mg par jour de propranolol ou de 80 à 160 mg de nadolol) associée à une diminution importante et prolongée de la fréquence cardiaque est la meilleure façon de prévenir les hémorragies digestives chez les malades atteints d’hypertension
ConclusionsLe risque d’hémorragie est plus élevé
chez les non-répondeurs que chez les répondeurs hémodynamiques.
Des études cliniques et hémodynamiques sont encore nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de l’hypertension portale et de ses complications
Contre-indications aux Béta-Bloquants
Broncho-pneumopathie chronique obstructive
Asthme
Insuffisance cardiaque non contrôlée
Bloc auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degré
Maladie du sinus
Bradycardie (<40-50 battements par min)
Phénomène de Raynaud
Phéochromocytome non traité
Hypotension artérielle
Anomalies Pulmonaires et Hypertension Portale
Prévalence %Asymptomatique Symptomatique
Hypertensionpulmonaire 2 0,7
Syndromehépatopulmonaire 15 <0,1
Effets Délétères des Béta-Bloquants chez les Malades Atteints d’Hypertension Porto-Pulmonaire
Marche de 6 minutes (% d’augmentation) : 23 0,01Fréquence cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Débit cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Résistance vasculaire pulmonaire (% de diminution) : 19 <0,01
Provencher et al., Gastroenterology 2006;130:120-6.
Conclusions
Chez les malades atteints d’une hypertension porto-pulmonaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une diminution du test de la marche.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.
Anomalies Pulmonaires et Hypertension portale
Effets Délètères des Béta-Bloquants chez les Malades
Atteints de Cirrhose et d’Ascite Réfractaire
Caractéristiques des Malades
BB+ BB-(n=77) (n=74)
Age (années) 61 ± 12 60 ± 11Fréquence cardiaque (b/min) 65 (54-79) 77 (63-89)*Child-Pugh B/C 20/57 29/45Score de MELD 18,8 ± 4,0 18,9 ± 4,2Cirrhose alcoolique n (%) 36 (47) 49 (66)CHC, n (%) 24 (31) 17 (23)Moyenne ± DS ou médiane
Il n’existait pas de différence significative entre les 2 groupes sauf la fréquence cardiaque et la présence de varices œsophagiennesSersté et al. Hepatology2010;52:1017-22.
1,0
Su
rvie
0,5
0,0
Mois
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Sans béta-bloquants
Béta-bloquants
p < 0,0001
Survie des Malades Atteints de Cirrhose avec une Ascite Réfractaire Traités ou non par des
Béta-Bloquants
Sersté et al. Hepatology 2010;52:1017-22.
Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades Recevant des
Béta-Bloquants
Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.
Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades sans Béta-Bloquants
Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.
Conclusions
Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.
Hazard Ratio (95%CI)
Class C of Child-Pugh
Hepatocellular carcinoma
Etiology of refractory ascites
Treatment with beta-blockers
Renal impairment
0,1 10,5 5 10 15
Hyponatremia 7.07 (3.77-13.25)
1.76 (1.09-2.8)
1.94 (1.25-3.02)
2.61 (1.63-4.19)
3.27 (1.73-6.17)
2.57 (1.91-3.44)
How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Estimation duBlocage Adrénergique
Exercice
Diminution de laFréquence Cardiaque
ConcentrationPlasmatique
Prévention desHémorragies
Test à l’Isoprénaline
(CD25)
EffetsHémodynamiques
Gradientde
Pression
DébitCardiaque
TestsHémodynamiques
Non Invasifs
Comment Contrôler la Dose des Bêta-Bloquants ?
Evaluation Du Blocage
Bêta-Adrénergique
Prévention des
Hémorragies
EffetsHémodynamiques
?
? ?
How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Assessment of beta-blockade
Physical exercise
Persistent decrease in heart rate (excercise heart rate) following moderate physical excercise (climbing one flight of stairs).
Cales et al. Br J Clin Pharmacol 1989;27:763-70.
Hemodynamic Effects of Beta-Blockers in Patients with Portal Hypertension
Pression porte : decreaseGPH : decreaseDébit sanguin azygos : decreaseDébit cardiaque : decreaseMean arterial pressure: no changeHepatic blood flow: no changeRenal blood flow: no changeCerebral blood flow: no change
How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?
Assessment of beta-blockade
Isoprenaline test*- propranolol concentration
No significant correlation between the decrease in HVPG and propranolol concentrations or CD25.
*The dose of isoproterenol which increases the heart rate by 25 beats per minute i.e., CD25.Jiron et al. Eur J Clin Pharmacol 1985;28:353-5. Caujolle et al. Scand J Gastroenterol 1988;23:925-30. Bercoff et al. Hepatology 1984;3:451-3.
Récidives Hémorragiques et Modifications du
Gradient de Pression Hépatique
Récidives (%)
Répondeurs 12/28 43moins de 12 mm Hg - 9
Non Répondeurs 4/16 25
Cormick et al. J Hepatol 1998;28:1015-9.
Première Hémorragie et Modifications du Gradient de Pression Hépatique
Hémorragie
Répondeurs 2/30 (7 %) moins de 12 mm Hg 0/12
Réduction >20 % 2/18 (11 %)
p=0,06Non Répondeurs 7/19 (37 %)
Merkel et al. Hepatology 2000;32:930-4.
Récidives hémorragiques et la Réponse du Gradient de Pression Hépatique
Récidives
Répondeurs 1/13 (8 %)moins de 12 mm Hg 0/9réduction >20 % 1/4 (25 %)
Non répondeurs 8/18 (44 %)
Villanueva et al. N Engl J Med 1996;334:1624-9.
Causes des Hémorragies Digestives
HémorragieInsuffisance
Hépatocellulaire
HypertensionPortale
Autres
+
+
+
+
?
?
Conclusions
Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.
Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.