Post on 01-Feb-2020
Auto‐immunité et maladies auto‐immunes :Auto‐immunité et maladies auto‐immunes : Clés de compréhension
Formateurs :Laurent CHICHE, médecin, Médecine Interne, Hôpital de la Conception (Marseille) Annick GUIMEZANES, chercheur Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille‐Luminy , g yMarion MATHIEU, formatrice Association Tous Chercheurs (Marseille)
Organisation et coordination :Organisation et coordination :Dominique Donnet‐Kamel & Marie‐Ange Litadier‐Dossou (Mission Inserm Associations)Fondation Arthritis (Caroline Dreuillet)
Est‐ce que ces mots vous « parlent » ?
Cellule Lymphocytes (B ou T) Globules blancs
Cytokine Interleukine TNF-alpha
antigène anticorps immunoglobuline
ganglions rate thymusmoelle osseuse
protéine HLA récepteurprotéine HLA récepteur
Quelques rappels avant d’entrer dans l’immunologiedans l immunologie …
La cellule, unité de base du vivant
10 µm= 0 01mm Neurones= 0,01mm
Globules rouges(hématies)
1,80 m
Organisme(humain)
Lymphocyte
(humain)50 000 milliards
de cellules
Numération formule sanguineob
ules
ouges
Gl ro
Immunité adaptativeImmunité innée
s blancs
p
Globu
les
ttes
Plaque
t
Vis alisation de cell les d san (frottis san in)Visualisation de cellules du sang (frottis sanguin)
basophilePlaquette
(thrombocytes)
lymphocyte
basophile(thrombocytes)
lymphocyte
Globule rouge(hématie)(hématie)
neutrophile
Cellules du système immunitaire : un précurseur communCellules du système immunitaire : un précurseur commun
Moelle osseuse
I itéImmunité innée
Immunité adaptative
MonocytesPolynucléairesNK T B
MonocytesMacrophages
Cellules dendritiqueslymphocytes
La cellule, une véritable usine miniature
Noyau : contient les h / l’ADN
Protéines membranaires
chromosomes / l’ADN
« plan de fabrication des protéines »
Mitochondrie :
Reticulum endoplasmique :« Fabrication et maturation des protéines »
Membrane plasmique
maturation des protéines »
La communication intercellulaire
cellule émettrice cellule réceptrice
signal
La communication intercellulaire
2. par contact
2 modes d’action :
1. à distance pmolécule signal
molécule
récepteur
signal
récepteur
interaction physique entre un couple de molécules exprimées à la surface des 2 cellules
signal diffusible sécrété par la cellule émettrice et capté par la cellule réceptrice cellules réceptrice
Chapitre 1 : Introduction générale sur le système immunitairesur le système immunitaire
• Fonctions du système immunitairei d è i i i i é è i i i d if• Notions de système immunitaire « inné » et système immunitaire « adaptatif »
• Notions de « Soi » et de « Non soi »• Notions de « spécificité » et de « mémoire »• Système immunitaire : fonctionnement normal et dysfonctionnements possibles
Fonctions du système immunitaire
Contrôler l’intégrité biologique de l’individuOK
Contrôler l intégrité biologique de l individu
• Différencier ce qui est étranger de ce qui nous appartient
• Différencier ce qui est dangereux (microbe, tumeur, …) de ce qui est inoffensif
• Détruire tout ce qui est dangereux
L é ti i it i d t j
Détection (du pathogène)
La réaction immunitaire comprend toujours …
• ReconnaissanceDétection (du pathogène)Distinction dangereux / non dangereuxg
• Réponse effectrice Élimination ou neutralisation (d h è )(= action) (du pathogène)
Discrimination SOI / NON‐SOI
Non Soi
• Microorganismes(bactéries, virus, champignons, parasites)
Attaque …
• Cellules de l’individu déréglées (tumeur)Système
immunitaireN’attaque pas …
g
• Composants du soi(tissus, cellules, …)
Soi
l è• Aliments, poussière, commensaux, etc…
Système immunitaire : Capacité à attaquer les éléments étrangers (« non soi »)
et à tolérer nos propres composants (« soi »)
Antigène : n’importe quelle substance qui peut être reconnuepar le système immunitaire (sucre lipide ADN protéine) etpar le système immunitaire (sucre, lipide, ADN, protéine) etpotentiellement capable de déclencher une réponseimmunitaire visant à l’éliminer.
Microbe : Antigènes microbiens :
Imm nité innée / Imm nité adaptati e
Notre système immunitaire agit en 2 temps
Immunité innée / Immunité adaptative
lors d’une infectionInfectionInfection
e n
Maladie
« Retour au calme » du système immunitaire
Gué
rison
• 1ère ligne de défense : Rapide mais peu spécifique (immunité innée)
2 étapes de défense par le système immunitaire :
• 2ème ligne de défense : + lente mais très spécifique (immunité adaptative)
Notre système immunitaire garde la « MÉMOIRE » d’ é i d i f tid’un épisode infectieux
1ère i f i Réinfection1ère infection Réinfection
Virus de la rougeole Virus de la rougeoleMaladie
Gué
rison
G
immunité innée :rapide
immunité adaptative :+ lenteimmunité adaptative :+ lente Pas de maladierapide
mais peu spécifique+ lente mais très spécifique+ lente mais très spécifique
Pas de maladie
Mémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbeMémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbe
Exemple : cas de la rougeole
Quand le microbe joue des tours à notre mémoire
Vi
Quand le microbe joue des tours à notre mémoire …
Virus
Virus ayant "muté" (il « change un peu d'aspect ») Globule blanc
(lymphocyte T)
Le virus échappe ainsi à la vigilance du système immunitaire(Ex : virus de la grippe, nécessité de se vacciner chaque année)
Système Immunitaire
Réponse Innée1ère ligne de défense
Réponse Adaptive2ème ligne de défenseProtection contre
l réexpositionInteraction entre les 2 systèmes
‐ Spécificité limitée et invariante ;‐ réponse immédiate ;‐ système régulé.
‐ Spécificité élevée ;‐ période de latence (plusieurs jours);‐ système régulé.système régulé. système régulé.
Fonctionnement normal / Dysfonctionnements
Antigène inoffensif(ex : aliments)
Pas de réaction(tolérance)
Système immunitaire
Antigène du soi
Pas de réaction(tolérance)
Réaction
Antigène offensif (e microbe) Antigène du soi(soi)
Antigène offensif (ex : microbe)(non soi)
Fonctionnement normal / Dysfonctionnements (immunopathologies)(immunopathologies)
A i è i ff if Hypersensibilité(allergie)
Antigène inoffensif(perçu comme non soi)
Réaction
Système immunitaire
A t
Immuno‐déficience
RéactionRéactioninsuffisante
Auto‐immunité
Antigène du soi(perçu comme non soi)
Antigène offensif (non soi) non éradiqué
Chapitre 2 : exemple d’une réaction immunitaire‐ cas d’une infection par un microbe ‐cas d une infection par un microbe
Avant de rentrer dans la cascade d’évènements :Q ’ t d i b ?Qu’entend‐on par « microbe » ?
• organismes microscopiques (invisibles à l’œil nu)
• Il en existe plusieurs types (pathologies associées donnée en exemples) :
– Les virus (herpès, rougeole, grippe…)
– Les bactéries (abcès, certaines angines, infection urinaire, tourista … )
– Les champignons (candidoses, …)
– Les parasites (toxoplasmose, paludisme…)
• Le système immunitaire réagit différemment en fonction du d btype de microbe.
Des cellules sentinelles à travers tout l’organismetout l organisme
MicrobeMicrobe
Cellules sentinelles
Fonctions :• Détecter le microbe dès son entrée• Le « manger » (=phagocyter)• Le « manger » (=phagocyter)• Informer les cellules plus spécialisées (=immunité adaptative)
Cellules sentinelles à traversCellules sentinelles à travers tout le corps
Vidé M hVidéo Macrophage
Eventuellement vous pouvez regarder cette autre vidéo disponible sur Youtube :http://www.youtube.com/watch?v=oYS90knzRl8&NR=1
Phagocytose des billes de latex par les macrophages :Phagocytose des billes de latex par les macrophages : approche cinétique
Observation au cours du temps de macrophages incubés avec des billes de latex.
1. La cellule résidente mange le microbe et donne de suite l’alerte : 2. Arrivée des cellulesl alerte : sécrétion de messagers solubles
2. Arrivée des cellules circulantes du système immunitaire INNE (inflammation aiguë)(inflammation aiguë)
3. Les cellules résidentes partent informer les cellules plus « spécialisées » (système adaptatif)
Rôles de certaines des cytokines produites par le macrophage activé
Où est localisé le système immunitaire ?
Localisation du système immunitaireVégétationAmygdales
Localisation du système immunitaire
Ganglions lymphatiques
Amygdales
Rate
Appendice Plaques de PeyerAppendice Plaques de Peyer dans le petit intestin
Organes lymphoïdes secondaires : lieux desecondaires : lieux de rencontre entre inné et adaptatif
‐ rate
Moelle osseuse
‐ rate‐ ganglions‐ tissu lymphoïde associé aux muqueuses : ‐voies aériennes / intestin / muqueuse génitale Organes lymphoïdes
i i li dprimaires : lieux de production et d’éducation
système de circulation (lymphe, sang) pour que les cellules patrouillent à travers le corps
Rencontre au niveau du ganglion le plus prochele plus proche
Cellule sentinelle = Bouts de
Cellule dendritiqueou macrophage
microbe
1.
‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type
2.T4
Chef d’orchestre de microbe
= Lymphocyte T (T4)
B anticorps
Lymphocyte T (T8)
T8
Lymphocyte B
Lymphocyte T (T8)
Les acteurs principaux du système immunitaire
1.
Lymphocyte T4= chef d’orchestre(système adaptatif)
2.
Cellule dendritique et macrophage = cellule présentatrice d’antigènes
Phagocytent puis présentent( è i é)
Des sous‐populations de T4 interviennent dans la régulation ou l’inflammation
(système inné)
Lymphocyte B Lymphocyte T8Lymphocyte B= produisent des anticorps
(système adaptatif)
Lymphocyte T8= tuent les cellules infectées
(système adaptatif)
Ordre de grandeur :Ordre de grandeur :Il y a plusieurs dizaines de milliards lymphocytes dans le
corps humain ce qui fait que la masse du systèmecorps humain, ce qui fait que la masse du système immunitaire adaptatif est comparable à la masse du
cerveau (1kg environ) !cerveau (1kg environ) !
Ganglion lymphatique(source : Miller et al., Science 2002)( )
Vidéo avec ganglion
Comment les lymphocytes se déplacent dans le ganglion …
Comment les cellules se reconnaissent‐elles ?
Lymphocyte T
Cellule présentatrice
d’antigèned’antigène
La reconnaissance se fait par le biais de récepteursLa reconnaissance se fait par le biais de récepteurs
TCR :
BCR : Récepteur des cellules B
T
TCR : Récepteur des cellules T
B
Le TCR et le BCR sont des « récepteurs à l’antigène »
La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs (suite)(suite)
TCR BCR
BT
B
• Chaque récepteur (BCR ou TCR) reconnaît un antigène donné• Un type de TCR (ou de BCR) par cellule• Très grande variété de récepteurs dans la population des lymphocytes T (ou B)pour pouvoir détecter grande variété d’antigène
Spécifiquede … antigène 1 antigène 2 antigène 3 antigène 4 antigène 5 antigène 6 antigène 7
Spécificité de la réponse vis‐à‐vis d’un microbeLymphocyteLymphocyte
anti‐microbe 1
Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)
Antigène issu du microbe 1du microbe 1
Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1
Fabrication aléatoire des TCR (et BCR)
Différents gènes servent à fabriquer les récepteurs TCR
Combinaison aléatoire 1
Combinaison aléatoire 2
4 fragments choisis au hasard parmi 8
Production de la protéine TCR
TCR de type 1
TCR de type 2
2 lymphocytes avec à leur surface 2 types de TCR différents
Fabrication aléatoire des TCR :un peu comme un jeu de lego …un peu comme un jeu de lego …
On part de : p
On arrive à :
Fabrication aléatoire et régulée des TCR
(Mécanisme équivalent pour les BCR)
l î i èle TCR reconnaît un antigène « présenté par une cellule »
Cellule présentatrice d’antigène
Antigène
TCR
Lymphocyte T
BCR
l l î è l
Lymphocyte T
Lymphocyte B… alors que le BCR reconnaît un antigène seul :
HLA
TCRantigèneTCR
HLA
antigène
HLA
ll é l éSillon HLA = région de la protéine HLA dans laquelle se loge l’antigène
F ti t té i ti d téi HLAFonctions et caractéristiques des protéines HLAantigène 1 antigène 1
HLACellule
antigène 5présentatrice d’antigène
antigène 4 antigène 2
antigène 3g
• Fonction : présenter les antigènes au lymphocyte T
• Plein d’antigènes différents au cours du temps• Plein d antigènes différents au cours du temps
• Ordre de grandeur : 200 000 protéines HLA par cellule
Le système HLA : des gènes très polymorphesg p y pGènes HLA:Nombreux allèles ≠ présents dans la population
Source :http://www.anthonynolan.orp yg.uk/research/hlainformati
csgroup/hla-informatics-group.htm
La probabilité q e 2 indi id s non apparentés soient HLA identiq es est e ceptionnelleLa probabilité que 2 individus non apparentés soient HLA identiques est exceptionnelle.Implications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe
Variété des antigènes présentés par ≠ protéines HLA
HLA B7 HLA B15HLA-B7 HLA-B15
Points d’ancrage Points d’ancrage
C éi HLA B d ill lé è diffé ll ’Ces protéines HLA‐B ont des sillons légèrement différents, notamment elles n’ont pas exactement les mêmes points d’ancrage pour l’antigène.
=> Ces deux protéines HLA‐B ne présenteront pas avec la même « efficacité » un antigène donné.
L’antigène est pris en charge et présenté par une cellule présentatrice pour être reconnu par le lymphocyte T p p p y p y
Autres lymphocytes T4 (non activés)Microbe
Destruction
y p y ( )
capture
HLA
Destruction quasi totale
exportation fDégradation
Antigène
HLAen surface
TCR
Lymphocyte T4C ll l é t t i d’ ti è
microbienTCR
Lymphocyte T4Cellule présentatrice d’antigène (macrophage, cellule dendritique) Activation du
chef d’orchestre
Cellule sentinelle =
Cellule dendritique1 (ou macrophage)1.
‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type
2.T4
Chef d’orchestre de microbe
= Lymphocyte T (T4)
B anticorps
Lymphocyte T (T8)
T8
Lymphocyte B
Lymphocyte T (T8)
Comment le lymphocyte T4 activé informe‐t‐il les cellules effectrices spécifiques de l’antigène
(Lymphocyte B et Lymphocyte T8) ?
Dialogue par contact physique et messagers solublesDialogue par contact physique et messagers solubles(illustration avec Lymphocyte B)
HLA‐antigène
1. Par contact physique
Lymphocyte T4activé
physique
lymphocyte B
molécule signal récepteur 1
2. messagers solubles ( t ki )
récepteur 2
(cytokines)
Lymphocyte T4 : chef d’orchestre
• Rôle fondamental dans l’initiation et le développement des é i it i d t tiréponses immunitaires adaptatives
F i i i l é é i d ki i f i• Fonction principale : sécrétion de cytokines qui vont favoriser le développement des réponses effectrices
Les cytokines : messagers solubles essentiels
• Essentielles pour la communication entre les différents types de cellules (lymphocytes B, lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes, ….)
• Rôle fondamental dans le développement de la réponse immunitaire (contrôle de l’activation, la multiplication, la diffé i ti l t d ll l B t T i idifférenciation, la mort des cellules B et T, mais aussi l’hématopoïèse et les réactions inflammatoires initiales, …).
Le lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaireLe lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaire vers des effecteurs appropriés
Cellule présentatrice d’ ti èd’antigène
Cocktail 2 de cytokines
Cocktail 1 de cytokines
Lymphocytes T4
Cocktail 4 cocktail 3de cytokines(IL4, IL5, IL10)
de cytokines(IL2, IFNγ, TNFβ)
Voie Th1 Voie Th2
Lymphocyte B et anticorps
cellule infectée
pathogène extérieur : Lymphocytes B et anticorps
Lymphocyte T8pathogène intracellulaire : Lymphocytes T8
Cas n°1 : microbe infectant une cellule (microbe intracellulaire)ex: virus
Voie Th1
Cas n°2 : microbe circulant dans l’organisme (microbe extracellulaire)
Lymphocyte T8 Cellule infectée Cellule infectée détruite
ex: parasite
Voie Th2
Lymphocyte BMicrobe Microbe neutralisé par l’anticorps
Quelques infos sur les anticorpsBCR
Anticorps B après activationsécrétés
Les anticorps sécrétés par le lymphocyte B activé correspondent à une forme solubledu récepteur BCR
Régions dites « variables » de l’anticorps :C’est cette partie qui reconnait l’antigèneC est cette partie qui reconnait l antigène
Région constante de l’anticorps
Anticorps : une reconnaissance spécifiquede l’antigènede l antigène
antigèneantigène
anticorps
liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps
pas de liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps
Une fois activés, les effecteurs migrent sur le site de l’infectionsur le site de l infection
microbe
1. rencontre avec l’antigène
ganglionsmicrobe
1.
g2.
2. migration des effecteurs sur le lieu de l’infection
tissu 3 défense contre le pathogènetissu périphérique
3. défense contre le pathogèneet élimination
4. retour au calme (T rég) et mise en mémoire
mise en mémoire
Mémoire après activation
Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)
Antigène issu du microbe 1
M lti li ti t ti ti
du microbe 1
Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1
Mémoire
Comment les lymphocytes B et Tdifférencient‐ils le soi du non soi ?
Mise en place de mécanismesMise en place de mécanismes de tolérance au soi
• Tolérance centrale dans les organes primairesTolérance centrale dans les organes primaires (thymus, moelle osseuse)
• Tolérance périphérique dans les organes périphériques (ganglions, rate, …)
La cellule présente en permanence un « échantillon » de ce qu’elle a à l’intérieur q
(protéines du soi et éventuellement celles du microbe)
ti è 1 ti è 2antigène 1
antigène 1antigène 1 antigène 2
antigène 5 Cellule présentatrice d’antigène
antigène 4
antigène 4antigène 2
d’antigène
antigène 3antigèneantigène 3
antigène 4 antigène 3
antigène microbien 1
antigène microbien 2
C t l l h t diffé i t ilComment le lymphocyte différencie‐t‐il un antigène du soi d’un antigène microbien ?
T lé lTolérance centrale : l’éducation des lymphocytes
• Dans le thymus pour les lymphocytes T
• Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B
Thymus
Moelle osseuse
Fonctions de cette tolérance :
• Eliminer les lymphocytes non fonctionnels
• Eliminer les lymphocytes très auto‐réactifsCeci est
du « soi » !
Lymphocytes T
Sélection des lymphocytes :illustration avec le cas des lymphocytes T
dans le thymusdans le thymus
THYMUS Antigène du Soidu Soi
TCRHLA
Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigène TCRHLAd antigène
Sél i d l h T d l hAg du Soi
Sélection des lymphocytes T dans le thymus
TCRHLA
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »‐ ++++ ++
‐ +
pas d’interaction(≅ non fonctionnels)
interaction très forte(≅ très auto‐réactifs)
interactions faibles à fortes
Sélection et spécialisation des lymphocytes T (T4 T8 T rég )lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)
« ce que l’on voit est ce à quoi on devient tolérant »
Sélection des lymphocytes T dans le thymusSélection des lymphocytes T dans le thymus
lymphocyte T TCR
HLA
TCR
+ ++ +++‐
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »
interactions faibles à fortes interaction très forte(≅ très auto‐réactifs)
pas d’interaction(≅ non fonctionnel)
Certains lymphocytes potentiellement auto-réactifsp=> Nécessité d’une régulation en périphérie
Sélection et spécialisation en lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)
Comme métaphore, rappelez vous de l’analogie avec un « escadron de la gendarmerie mobile »avec un « escadron de la gendarmerie mobile »…
L’idée de la sélection est :
D’éli i l i di id i bl d i d’• D’éliminer tous les individus incapables de se servir d’une arme
(ils seraient inutiles sur le terrain ≅ équivalents aux lymphocytes non fonctionnels)
• D’éliminer les individus qui tirent sur tout ce qui bouge
(ils seraient trop dangereux ≅ équivalents aux lymphocytes très auto‐réactifs)
• De ne garder que ceux capables de tirer sur les « méchants », même si exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil »exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil » …
Tolérance périphérique(d l l h ïd d i )(dans les organes lymphoïdes secondaires)
Lors de la tolérance centrale :
la majorité (mais pas tous!) des lymphocytes auto‐réactifs ont été éliminés
d lé é héFonction de cette tolérance périphérique :
Réguler les lymphocytes auto‐réactifs qui n’ont pas été éliminés lors des mécanismes de tolérance centrale
Eviter (et contrôler) :
Surveillance par la « police des polices »
La cellule dendritique présente au lymphocyte TLa cellule dendritique présente au lymphocyte Tun signal (1) : l’antigèneet, éventuellementet, éventuellement
un signal (2) : information sur le contexte de danger
Illustration de cette notion de signal de « danger »
1. Cas des vaccins On ajoute des adjuvants à certains vaccins pour renforcer leur immunogénicité et leur efficacité.
Adjuvants : 2ème signal (=signal de danger) nécessaire à l’activation des lymphocytes.Adjuvants : 2 signal ( signal de danger) nécessaire à l activation des lymphocytes.
2 Cas des greffes2. Cas des greffesImmédiatement après transplantation, des lésions causées à la greffe par la procédure de prélèvement et le processus d’ischémie/reperfusion induisent une immunogénicité de l’organe due aux signaux de danger émis par le greffon.
⇒ stimulation éventuelle des lymphocytes B et T du receveur (même si vrais jumeaux)
Autres systèmes de régulation en périphérie :Les lymphocytes T régulateursLes lymphocytes T régulateurs
Cellule présentatrice d’antigène n°1
Cellule présentatrice d’antigène n°2g d antigène n 2
Lymphocyte T effecteur
1. Action sur la CPA pour l’inactiver1. Action sur la CPA pour l inactiver(fin des signaux de danger)
2. Action sur le lymphocyte T pour l’inactiver
Autres systèmes de régulation en périphérie :
les cytokines
Cytokinesi i
Cellule présent. d’antigène Co‐stimulation
HLASignal 1
TCR
activatrices ACTIVATION(prolifération, production de cytokines )
HLA
⊕⊕
Signal 2 de danger
Lymphocyte Tde cytokines …)⊕⊕
≈ ACCELERATEUR
Cellule présent. d’antigène
Cytokinesinhibitrices
HLA
L h t T
TCR inhibitrices
(-)(-)INACTIVATION du lymphocyte(tolérance périphérique)
Lymphocyte T( )( )
≈ FREIN
Résumé sur mécanismes de tolérance centrale et tolérance périphérique (cas des lymphocytes T)
Ag du Soi
TCRHLA TCRHLA
CENTRALE
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »+ ++ +++‐
PERIPHERIE
Lymphocytes T potentiellement auto‐réactifs‐ auto‐réactifs
L h T
Cellule présentant des antigènes du soi sans signaux de co‐
‐‐
Lymphocytes T régulateurs
gstimulation Cytokines immuno‐
modulatrices
La rupture de tolérance :pillustration avec la tolérance périphérique
• Inflammation chronique
• Notion de « mimétisme moléculaire»
• Absence de lymphocytes T régulateurs
Inflammation
• Réaction "normale"= inflammation essentielle pour débuter une réponse immunitaire (système inné)
(cytokines sécrétées notamment l’IL‐1 et le TNFα)
• Si persistance inflammation chronique signaux de danger en• Si persistance= inflammation chronique = signaux de danger en continu
Nécessité de réguler le TNFαNécessité de réguler le TNFαSurproduction de TNFα conduit à des pathologies
F ilit é ti t i=> Facilite réactions auto‐immunes
Notion de « mimétisme »
Antigène du soiAntigène microbien
Notion de « mimétisme »
Absence de lymphocytes T régulateurs :Absence de lymphocytes T régulateurs :Pas de retour au calme
CytokinesCytokines
À petites doses de TGFβ À fortes doses de TGFβTh1Th2 Th1Th2
Maladies auto‐immunes :
• Définition
• Facteurs déclenchants
• Mécanismes effecteurs
• Traitements
Maladies auto‐immunes : définition
• Réponse immunitaire contre le « soi » (antigènes du soi)
• Maladies (quasi exclusivement) multi‐factorielles
S ié d h l i ( é ifi d’ é i )• Spectre varié de pathologies (spécifique d’organes ou systémique)
• Difficultés des études : maladies hétérogènes symptômes cliniquesDifficultés des études : maladies hétérogènes, symptômes cliniques présents généralement bien après initiation des mécanismes auto‐immuns
Spécifiques d’organes
Un spectre varié de pathologiesde pathologies
Non spécifiques d’organes
Auto immunes ou auto inflammatoires ?Auto‐immunes ou auto‐inflammatoires ?
Auto‐immunité :Immunité dirigée contre le soi ;Réaction aberrante des lymphocytes B ou T ou des cellules dendritiques dans les y p y qorganes lymphoïdes secondaires (ou primaires) conduisant à une rupture de tolérance, et une réactivité contre un (ou des) antigène(s) du soi.
Rôle prépondérant de l’immunité adaptative.
Auto‐inflammation :Inflammation dirigée contre le soi ;Activation des cellules de l’immunité innée (macrophages, neutrophiles, …) conduisant à des dégâts tissulaires ;
Rôle prépondérant de l’immunité innée.
Maladies auto-inflammatoires rares monogéniques
AUTO‐INFLAMMATOIRE
Maladies auto-inflammatoires polygéniques
Maladies mixtes(auto-immunes et auto-
inflammatoires)
Maladies auto-Maladies auto-immunes
polygéniques classiques
(spécifiques ou non(spécifiques ou non d’organes)
Maladies auto-immunes rares monogéniques
AUTO‐IMMUN
Vue d’ensemble sur l’auto immunitéVue d ensemble sur l auto‐immunité
Prédisposition FacteursRupture de tolérance
centrale ou Prédisposition génétique
Facteurs environnementaux
centrale ou périphérique
Lymphocyte T4Lymphocyte B
é if
Cellule présentatrice d’antigène du soi
auto‐réactif
auto anticorpsL h t T8 auto‐anticorpsLymphocyte T8 auto‐réactif Détérioration des tissus ;
activation des lymphocytes auto‐réactifs
Facteurs déclenchant (étiologie) des maladies auto‐immunes
Facteurs environnementaux :‐ AlimentationAgents toxiques (pollution )‐ Agents toxiques (pollution …)
‐ Agents infectieux (microbes)‐ Evénements de vie…
Facteurs génétiquesFacteurs génétiques
ADN = plan de construction de notre organismeplan de construction de notre organisme
Gène = portion d’ADN servant à fabriquer téi ( è HLA A)une protéine (ex : gène HLA‐A)
Mutation d’un gène =Mutation d un gène Modifications des « instructions » (séquence) inscrites dans ce gène
Les rares cas de maladies auto‐immunes monogéniques :
APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy)
• Mutations de AIRE (AutoImmune REgulator) : régule l’expression de gènes dans le thymus
• Rôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l’éliminationRôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l élimination des lymphocytes T très auto‐réactifs
IPEX (entéropathie auto immune de type 1 liée à l’X )IPEX (entéropathie auto immune de type 1, liée à l X ) • Mutations dans FoxP3 : régule les T régulateurs
ALPS ( )ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
• Mutations dans Fas• Syndrome lymphoprolifératif et production d’anticorps dirigés contre lesSyndrome lymphoprolifératif et production d anticorps dirigés contre les
hématies, les neutrophiles et les plaquettes.
Gènes de susceptibilité
= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie
pour une maladie auto‐immune= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie(qui rend plus susceptible à …)
Un gène de susceptibilité ne suffit pas à déclencher la maladie
Il faut en plus:Il faut en plus:• de nombreux allèles de susceptibilité, ayant chacun un effet limité• des facteurs environnementaux
Ex : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosanteEx : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosante
Les allèles de susceptibilité :i b i ini tout bon ni tout mauvais
Un allèle de susceptibilité pour une maladie peut protéger d’une autre !
Ex : allèle HLA‐DR2
l b l é à l lé l‐ augmente la susceptibilité à la sclérose en plaques ‐ diminue le risque de diabète de type 1
Cas de la population générale
Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène
Fréquence de l’allèle HLA-DR4 :
Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène
40% HLA-DR460% autre HLA-DR
Dans la population générale :40% HLA-DR460% autre HLA-DR
Sur ces 40% HLA-DR4, seuls 2% sont malades (et 98% sont sains)
d dCas des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde
Fréquence du variant HLA-DR4 :
> 70% HLA-DR4< 30% autre HLA-DR< 30% autre HLA DR
Population générale :40% HLA‐DR4 (dont 2% malades)
Personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde :70% HLA‐DR4
Gène de susceptibilité HLA DR4 : Ni nécessaire ni suffisantNi nécessaire, ni suffisant
Composante "environnementale"
Arguments:
l t 20 40% d 2 i j tt i t d di bèt t iseulement 20‐40% des 2 vrais jumeaux atteints de diabète auto‐immun, sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde…
Facteurs suspectés ou identifiés:infections bactériennes et irales‐ infections bactériennes et virales
‐ facteurs endocriniens (femmes plus souvent atteintes, influencede la grossesse)de la grossesse)‐ régime alimentaire …
Jax Tac
Tac Tac
Mécanismes effecteursdes maladies auto‐immunesdes maladies auto‐immunes
A i• Auto‐anticorps
• Complexes immuns (auto‐antigène/ auto‐anticorps)Complexes immuns (auto antigène/ auto anticorps)
• Lymphocytes T auto‐réactifs
Mais mécanismes effecteurs parfois difficiles à élucider…
Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps
Cas de la maladie de Graves BasedowCas de la maladie de Graves‐Basedowmaladie auto‐immune de la thyroïde provoquant une hyperthyroïdie
Patiente avec maladie Graves : production d’auto‐
Le nouveau né souffre aussi de la maladie
Elimination des auto‐anticorps maternels par
plasmaphérèse
Transfert des auto‐anticorps au fœtus (via le placenta)production d auto
anticorps anti‐récepteur de la TSH
plasmaphérèse => guérison de l’enfant
(via le placenta)
Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps
Cas de la maladie de myasthénie gravemaladie auto‐immune neuromusculaire (faiblesse musculaire fluctuante et une fatigabilité excessive)
Action de l’acétylcholineAction de l acétylcholine est fortement diminuée
Mécanismes effecteurs : complexes auto‐immuns (auto anticorps/auto antigène)(auto‐anticorps/auto‐antigène)
C d l’ th it h t ïdCas de l’arthrite rhumatoïde
Mécanismes effecteurs : lymphocytes T
Cas du diabète de type 1U l h t T8 itUn lymphocyte T8 reconnait un antigène exprimé dans la cellule β et tue cette cellule
Les îlots de Langerhans contiennent ≠ types de cellules
Pas de production d’i li
sécrétant ≠ hormones. Chaque ll l d’insulinecellule
exprime des protéines é ifispécifiques.
Traitements : perspectives
TraitementsIdéal:
N'éliminer que la réponse spécifique de l’auto‐antigène
Réalité:ti i fl t i t i i l b lanti‐inflammatoire et immuno‐suppression globale
En cours:essais de régulation de la réponse auto‐immune
De la Corticothérapie paux Biothérapies
Dr La rent ChicheDr Laurent ChicheHôpital de la Conception, Marseillep p
TousChercheurs – INSERM – Paris Décembre 2009
Les « vieux » traitementsLes « vieux » traitements
C i (b l )• Cortisone (bolus, sevrage….)
• Hydroxychloroquine• Disulone, danatrol, colchicine, salazo
• Immunoglobulines polyvalentes, échanges u og obu es po y a e es, éc a gesplasmatiques
• Immunosuppresseurs: ciclo, MTX, AZA, CYC, MMF (+/‐ autogreffe cellules souches)( / g )
• Qui peut / doit beneficier d’une biotherapie
• Comment s’assurer de la securité d’unComment s assurer de la securité d un nouveau traitement
C i l’ l i d’• Comment envisager l’arret ou la reprise d’un traitement chronique
Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)
Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)
Les VaccinsLes Vaccins
• Pneumocoque
• Grippe saisonnièreGrippe saisonnière
• H1N1
• Efficacité?– Timing/biothérapieTiming/biothérapie
• Innocuité?
Les « bio »thérapiesLes « bio »thérapies
• Thérapie génique
• Thérapie cellulaireThérapie cellulaire
• Thérapie immunologique: Ac monoclonaux ou éi d f i (R F h i )protéines de fusion (Rec + Fc humain)
• Transplantation, Onco‐hématologie….
Nomenclature ? (DCI)Nomenclature ? (DCI)
RI TU(M) XI MAB
Mab ou Ceptorigineciblenom
U humainO souris
Vir viralBac bactérienLi i ité E hamster
I primateA rat
XI chimérique
Lim immunitéCir circulatoire
Col colon XI chimériqueHu humaniséMel melanome
Tum lymphomes
Dernière syllabe !
Anti TNF alphaAnti‐ TNF alpha
INF LI(M) XI MAB ( i d )• INF LI(M) XI MAB (remicade)• ADA LIM U MAB (humira)• ETANER CEPT (enbrel)
• Voie d’administration• Rythme d’administrationy e d ad s a o• Effets secondaires, anticorps anti‐mab ?
• A venir: certolizumab pegol, golimumab, …
Sécurité d’emploi et développement
• Détermination des « doses » ! Et des coûtsDétermination des doses ! Et des coûts • Déroulement des essais sur volontairesObt ti d’AMM i tif• Obtention d’AMM, essais prospectifs
• Prescriptions hors AMM (PTT etc)• Surveillance des effet secondaires: cancers et infectionset infections– les registres (AIR, PROTEMP etc…)
• Futures cibles ? (immunité innée)• Futures cibles ? (immunité innée)
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
PerspectivesPerspectives
• Traitements « sur mesure »
• Taux sériques du médicament– Plaquenil
– Cellceptp
• Indice d’activité transcriptomique• Indice d activité transcriptomique
MERCIMERCIlaurent.chiche@ap-hm.fr mathieu@touschercheurs.fr
guimezanes@ciml.univ-mrs.fr