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26.11.2013
Arzneimittel vor der Zulassung - Was
kommt in den nächsten Monaten?
Prof. Manfred Schubert-Zsilavecz
ZL
2 26.11.2013
Themen
Therapie der familiären Hypercholesterolämie
Antidote gegen direkte Antikoagulantien
Behandlung von Schlafstörungen
Therapie der multiplen Sklerose
HCV – Interferon-freie Therapie
Diabetes mellitus – Neue orale Antidiabetika
Osteoporose – Neue Wirkstoffe
26.11.2013
Alirocumab (SAR236553/REGN727)
Monoklonaler Antikörper gegen PCSK9 bei familiärer
Hypercholesterolämie
4 26.11.2013
Familiäre Hypercholesterinämie
Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine der am weitesten
verbreiteten genetischen Erkrankungen, bei der ab frühester
Jugend stark erhöhte Cholesterinwerte sowie Herzerkrankungen
bereits in jungen Jahren auftreten.
LDL-Cholesterinwerte sind trotz Pharmakotherapie extrem erhöht
Formen: Homozygote FH (HoFH) und Heterozygote FH (HeFH)
Ursache der FH sind Mutationen im LDL-Rezeptorgen
Therapeutische Ultima ratio ist die LDL-Apherese
5 26.11.2013
Regulation der Cholesterol-Homöostase
VLDL
Kapillare
Fett-
und Muskel-gewebe
Lipoproteinlipase
Fettsäuren
LDL
LDL
LDL
Leberzelle
Cholesterol
Cholesterol
LDL-Rezeptoren
Scavenger-
Rezeptor A
Makrophage
a.d. ArterienwandHDL
Lecithin-Cholesterol-
Acyltransferase (LCAT)
LDL-
Oxidation
ABCA1
reverser
Cholesteroltransport
Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth; Medizinische Chemie, 2010
6 26.11.2013
Statine
Lomitapide (Juxtapid®)
Orphan drug, Zulassung 12/2012 (FDA), Therapie der HoFH, Inhibitor des
mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTTP), essentiell für die
Assemblierung von VLDL-Partikel, cave: Hepatoxizität
Mipomersen (Kynamro®)
Orphan drug, Zulassung 1/2013 (FDA), Therapie der HoFH, Antisense-
Oligonucleotid , hemmt die Synthese von Apolipoprotein B100, cave:
Hepatoxität
Alirocumab (REGN727 / SAR236553)
Monoklonaler Antikörper gegen Proprotein convertase subtilisin/
kexin type 9 (PCSK9)
Pharmakotherapie – HoFH und HeFH
7 26.11.2013
PCSK9-vermittelte LDL-Rezeptor-Endozytose
Qian et al J. Lipid Research 48 (2007) 1488, Illustration von Amersham
8 26.11.2013
Alirocumab
hochaffiner humaner Antikörper gegen PCSK9
(Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin 9)
subkutane Gabe, 14-tägig, 150 mg
Aktuell in Phase III der klinischen Prüfung
gut verträglich, keine ernsthaften NW berichtet
führt zu einer deutliche Senkung des LDL-C-Spiegels und zu einer
leichten Erhöhung des HDL-C
starker additiver Effekt zu Statinen
9 26.11.2013
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Glucose HbA1c Cholesterin HDL Triglyceride GGT ALT AST Harnsäure
2866
75
2108
670 724
105 68 65 81
An
za
hl te
ilne
hm
en
de
Ap
oth
eke
n
Häufigkeit der Bestimmung verschiedener
Blutparameter in den ZL-Ringversuchen 2012 ZL
11 26.11.2013
Vorhofflimmern
Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende kardiale Rhythmusstörung,
die bei 1-2% der Bevölkerung auftritt.
Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu und beträgt bei den 80-Jährigen
5-15%. Schlaganfallrisiko ist fünffach erhöht.
Orale Antikoagulation (Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombin-
Inhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren) ist sehr effektiv.
Als (bisheriger) Standard für die orale Antikoagulation gilt die Therapie
mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) wie Phenprocoumon
(Marcumar®, Falithrom®, Generika).
In den letzten Jahren wurden neue orale Antikoagulantien (NOAK) zur
Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei
Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen.
12 26.11.2013
Angriffspunkte der Antithrombotika
UFH AT
ORAL PARENTERAL
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa VIIIa
Va
II
Fibrin Fibrinogen
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
NMH AT
Dabigatran Hirudin,
Argatroban
Bivalirudin
Fondaparinux AT
Prothrombinase
Komplex
Vitamin-K-Antagonisten
Faktor II, VII, IX, X
AT: Antithrombin
13 26.11.2013
Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
4
OH
O O
CH3
Phenprocoumon
4
O
OH
OO
OH
O
Dicoumarol
4
O
O O
CH3OWarfarin H
OH
O O
CH3
O
18 26.11.2013
Jahrzehntelange Erfahrung
Längere Wirkungsdauer, dadurch stabilere Antikoagulation
Zuverlässige Überwachung der Therapie mit Arztkontakt oder durch
Selbstkontrolle möglich
Als Antidot bei Blutungen steht Vitamin K zur Verfügung
Durch Gabe von Prothrombinkomplex-Präparaten (PPSB) schnelle
Antagonisierung der antikoagulierenden Wirkung möglich
Niedrige Kosten
Enges therapeutisches Fenster
Hohe inter- und intraindividuelle Variabilität in der therapeutischen
Dosis
Regelmäßige Kontrolle durch Bestimmung der INR
Interaktion mit vielen Nahrungs- und Arzneimitteln
Studienlage ist schlecht
Einschätzungen/Empfehlungen der AKDÄ zu den VKA
20 26.11.2013
„Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der neuen
oralen Antikoagulantien….“
Auch für schwerwiegende akute Blutungskomplikationen unter VKA
steht kein direkt wirksames Antidot zur Verfügung.
Im Fall einer akuten Blutung unter VKA werden Prothrombinkomplex-
Präparate (PPSB) eingesetzt.
Vitamin K benötigt viele Stunden, bis die Wirkung einsetzt.
Die Zeit, bis zu der Vitamin K bei VKA wirkt, ist identisch mit der Zeit,
mit der die neuen Antikoagulantien ausgeschieden werden.
Eine Auswertung der intrakraniellen Blutungen in der Re-LY-Studie
zeigte eine identische Mortalität bei Patienten, die mit Warfarin
behandelt (und mit Vitamin K substituiert wurden), verglichen mit
Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden.
Allerdings war die Zahl intrakranieller Blutungen unter Dabigatran
signifikant geringer als unter Warfarin.
Kritischer Kommentar
Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (RE-LY)
Non-valvular atrial fibrillation at moderate
to high risk of stroke or systemic embolism
(at least one high-risk factor)
Warfarin
1 mg, 3mg, 5 mg
(INR 2.0-3.0)
N=6000
Open Label
Dabigatran Etexilate
110 mg b.i.d.
N=6000
Blinded
Dabigatran Etexilate
150 mg b.i.d.
N=6000
Blinded
• Open label trial; blinded adjudication • Primary objective: Noninferiority to warfarin • Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of
follow-up • Primary end point: Stroke + systemic embolism
Connolly et al. NEJM 2009;361:1139
J. Ansell, Boston 4/2011
RE-LY = Randoimized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (RE-LY)
P<0.001 for Non Inf
p<0.001 Sup
%
Stroke or
Syst Emb
Major
Bleed Intracranial
Hemorrhage
P= 0.003 for Sup
P = 0.31 Non Inf
P<0.001
P<0.001 1.5%
1.1%
1.7%
2.7%
3.1% 3.4%
.2% .3%
.7%
D 110 D 110 D 110 D 150 warf D 150 warf warf D 150
Connolly et al. NEJM 2009;361:1139
J. Ansell, Boston 4/2011
Rivaroxaban vs Warfarin (Rocket AF)
Primary Endpoint: Stroke or non-CNS systemic embolism
Statistics: non-inferiority, >95% power, 2.3% warfarin event rate (event driven)
Atrial Fibrillation Randomized
Double blind / Double Dummy
(n ~ 14,000)
Monthly monitoring and adherence to standard of care guidelines
Rivaroxaban
20 mg daily
15 mg for Cr Cl 30-49
Warfarin
INR target - 2.5
(2.0-3.0 inclusive)
Risk Factors : CHF
Hypertension Age ≥ 75 Diabetes
or Stroke, TIA, or
Systemic embolus
At least
2 required
Mahaffey et al. AHA , Nov 2010, J. Ansell, Boston, 4/2011
Rivaroxaban vs Warfarin (Rocket AF)
Intention-to-Treat
HR 0.88; p= 0.117 On Treatment
HR 0.79; p= 0.015
HR 1.04
p= 0.576
HR 0.67
p= 0.019
3.6 3.45
2.12 2.42
1.7 2.25
0.49 0.74
%
Mahaffey et al. AHA , Nov 2010, J. Ansell, Boston, 4/2011
25 26.11.2013
Antikörperfragment (vollständig humanisiert) gegen Dabigatran
Hohe Affinität und Spezifität gegen Dabigatran, Phase I/II,
Boehringer Ingelheim
PRT064445
Modifizierter Faktor Xa mit hoher Affinität zu Rivaroxaban und Apixaban,
katalytisch inaktiv, Phase II,
Portola Therapeutics
Per977
Kleine Molekül, Breitspektrum-Antidot, Schnelle Anwendung im Notfall
möglich, Phase I,
Perosphere
Antidote gegen direkte Antikoagulantien (DOA)
26 26.11.2013
Antikörperfragment
aDabi-Fab
Effektives Antidot bei
Antikoagulation durch
Dabigatran –
in Humanplasma: in vitro
in Ratten: in vivo
27 26.11.2013
Design des Antidots PRT064445
fXa
PRT064445
Lu et al Nature Medicine 19 (2013) 446-451
PRT064445: rekombinantes Protein,
dem nativem Faktor X sehr ähnlich,
28 26.11.2013
Design des Antidots PRT064445
fXa
PRT064445
Lu et al Nature Medicine 19 (2013) 446-451
PRT064445: rekombinantes Protein,
dem nativem Faktor X sehr ähnlich,
30 26.11.2013
10-30% der Bevölkerung betroffen
Schlafmangel und unbehandelte Schlafstörungen haben
Konsequenzen für die Gesundheit und Arbeitsfähigkeit
Rund ein Drittel der Betroffenen erfährt eine Dauertherapie
Viele Patienten sind mit der aktuellen Therapie unzufrieden
Patienten wünschen sich wirksame Arzneistoffe, mit wenigen
Nebenwirkungen und geringem Abhängigkeitspotential
Schlafstörungen - Ausgangssituation
31 26.11.2013
Hypnotika-Verordnungen sind insgesamt rückläufig
Benzodiazepine haben stark verloren
Keine Innovationen in den letzten 2 Jahrzehnten
Melatonin und Melatonin-Rezeptoragonisten spielen in Europa ein
untergeordnete Rolle
Zahlreihe Fehlschläge in der Vergangenheit:
- Gaboxadol (extrasynaptischer GABA-Rezeptor-Agonist)
- Eplivanserin (inverser 5-HT2A-Agonist)
- EVT201 (allosterischer GABAA-Rezeptor Modulator)
- Almorexant (Orexinrezeptor-Antagonist)
Neuer Orexinrezeptor-Antagonist Suvorexant
Hypnotika
32 26.11.2013
Mechanismus GABA Orexine
ZNS Verteilung Milliarden von Neuronen in
allen Regionen des Gehirns
Lokalisiert im Hypothalamus;
ungefähr 70.00 Neuronen
Physiologie Inhibitorischer
Neurotransmitter im ZNS Kontrolle des Wachzustandes
Pharmakologie Aktivierung des GABAA-
Rezeptors führt zu Schlaf,
Anxiolyse, Muskelrelaxation,
….
Förderung des Übergangs
vom Wachzustand zum Schlaf
durch Blockade der Orexin-
Rezeptoren
GABAA-Agonisten vs. Orexinrezeptor-Antagonisten
34 26.11.2013
Gesteigerte Erregbarkeit durch Hemmung von Kaliumkanälen
Erhöhung der Ca2+-
Konzentration über
TRP-Kanäle und
Na+/Ca2+ Pumpen
Erhöhung der
Anzahl an NMDA-
Rezeptoren
Orexine
35 26.11.2013
Dualer Orexin-1- und Orexin-2-Rezeptor-Antagonist
(Ki OX1R = 0,55 nM; Ki OX2R = 0,35 nM)
Oral verfügbar
Rasche gastrointestinale Absorption
Gute Penetration der Blut-Hirn-Schranke
Suvorexant - Profil
36 26.11.2013
Phase-III-Studie mit Patienten mit primärer Insomnie
Suvorexant-Dosis: 40 mg (ältere Patienten 30 mg) vs Placebo
Suvorexant – Klinische Studien
37 26.11.2013
Verkürzung der Einschlafzeit und Verlängerung der Gesamtschlafzeit
Objektiver Schlaferhalt (wake after sleep onset)
Vermutlich keine/geringe Beeinflussung der Schlafarchitektur (REM-,
nonREM- und Tiefschlafphasen)
Kein Wirkverlust über den gesamten Studienzeitraum
Gute Verträglichkeit
Fehlende Langzeitdaten
Suvorexant – Bewertung und Ausblick
39 26.11.2013
90er 2011 2000 2010
parenteral
Zulassung beantragt
Zulassung In Phase II
In Phase III
Ampyra
oral
INF-
Glatirameracetat
Mitoxantron Fampridin
Natalizumab
Cladribin
Fingolimod
Ocrelizumab
Teriflunomid
Laquinimod
Alemtuzumab
2005
Vergangenheit, Gegenwart und nächste Zukunft
BG12
Entwicklung von MS-Therapeutika
41 26.11.2013
Dimethylfumarat (BG-12, Fumarat) als Basistherapeutkium bei MS
Seit zwei Jahrzehnten bei schwerer Psoriasis im Einsatz
Oral verfügbar
Pharmakokinetik
Rasche, fast vollständige Absorption im Dünndarm
Rasche Metabolisierung, t1/2 = 12 min
Plasmahalbwertszeit des aktiven Metaboliten (Monomethylester) 36 h
Wirkmechanismus noch unklar
Dimethylfumarat
BG-12 – Therapie der Psoriasis und MS
42 26.11.2013
Induktion von
Entgiftungsenzymen
Antioxidativen Enzymen
Biosynthese-Enzymen
NADPH-generierende
Enzyme
….
Zell- und Gewebeschutz
Reduktion von
Pro-inflammatorischen
Zytokinen
Adhäsionsmolekülen
Lymphozytenaktivierung
Entzündung/Gewebeschäden
Wirkmechanismus – Aktivierung von Nrf2
43 26.11.2013
Dimethylfumarat bewirkt einen
Shift von TH1 zu TH2
CD4+ Helferzellen: Bedeutung der Subpopulationen bei der MS
Wirkmechanismus
44 26.11.2013
DEFINE-Study
1237 Patienten mit RRMS;
240 mg BG12 2x täglich oder 3x täglich vs Placebo über 2 Jahre
Endpunkte: Schub-freiheit in den ersten 2 Jahren, jährliche Schubrate,
Progression der Behinderung und Zahl der Läsionen.
CONFIRM-Study
1430 Patienten mit RRMS;
240 mg BG12 2x täglich oder 3x täglich vs Glatirameracetat und Placebo über
2 Jahre
Endpunkte: Schub-freiheit in den ersten 2 Jahren, jährliche Schubrate,
Progression der Behinderung und Zahl der Läsionen.
BG12 - Klinik
46 26.11.2013
Placebo
BG12 240 mg 2 x d
BG12 240 mg 3 x d
Glatiramer-
acetat
Flush-Symptomatik 4% 31% 24% 6%
Infektionen 50% 56% 56% 50%
Nausea 8% 11% 15% 4%
Abdominalschmerzen 5% 10% 10% 1%
Kopfschmerzen 13% 14% 13% 13%
Studienabbruch 10% 12% 12% 10%
Irritationen an der
Injektionsstelle - - - 8%
Unerwünschte Wirkungen
47 26.11.2013
Nach der Zulassung von Fingolimod ist mit der Zulassung weiterer, oral
verfügbarer Basistherapeutika für die MS-Therapie zu rechnen.
Aufgrund der guten klinischen Daten könnte Dimethylfumarat Mittel der
ersten Wahl als Basistherapeutikum werden.
Kombinationstherapie mit Glatirameracetat wäre denkbar
Gute Verträglichkeit
Langzeitsicherheit ist über Jahre dokumentiert
BG-12 Zusammenfassung
48 26.11.2013
- oral verfügbarer Immun-
modulator
- aktiver Metabolit von
Leflunomid (DMARD)
- kein neues Wirkprinzip
- neue Indikation → MS
NO
CF3N
H
C
O
H
OH-
Leflunomid
CF3N
H
C
O
C
CHO CH3
CN
Teriflunomid
Teriflunomid (Aubagio®)
50 26.11.2013
NS3/4a-Protease-Inhibitoren
Telaprevir (Incivo®) Boceprevir (Victrelis®)
Einführung: 2011 Einführung: 2011
54 26.11.2013
DAA - Bewertung
Zahlreiche Entwicklungskandidaten, die entweder direkt antiviral oder
indirekt durch Interferenz mit für die HCV-Replikation wichtigen
Wirtsfaktoren antiviral wirken, sind aktuell in Entwicklung und lassen
eine wirksame IFN-freie Therapie der chronischen Hepatitis C in
Zukunft erwarten.
55 26.11.2013
Dapagliflocin (Forxiga®)
Empagliflocin, Canagliflocin (Invokana®)
SGLT2-Inhibitoren
zur Therapie des T2DM
56 26.11.2013
• Nicht medikamentöse Strategien Gewichtsreduktion
Vermehrte körperliche Aktivität
• Medikamentöse Strategien (OAD) Metformin
(Glitazone)
insulinotrope Antidiabetika
a-Glukosidase-Inhibitoren
DPP-IV-Inhibitoren
SGLT2-Inhibitoren
Diabetes mellitus
59 26.11.2013
Glucose- Absorption
Glucoseaus- scheidung
SGLT1 Reabsorption
SGLT1 (10%) SGLT2 (90%) Dünndarm
Blutglucose- spiegel
Natrium-Glucose-Transportprotein 2 (SGLT2)
Glucosehomöostase
60 26.11.2013
Blutglucose- spiegel
Glucose- Absorption
Glucoseaus- scheidung
SGLT1 Reabsorption
SGLT1 (10%) SGLT2 (90%) Gliflocine
Dünndarm
Natrium-Glucose-Transportprotein 2 (SGLT2)
Glucosehomöostase
62 26.11.2013
Dapagliflocin (Forxiga®) – Bewertung
Vermehrte Glucosausscheidung (70 g/die)
Erhöhung der Harnmenge um ca. 400 mL
10 mg/die unabhängig von den Mahlzeiten.
Senkt den HbA1c-Wert um 0,5 bis 0,7%
Kreatinin-Clearance muss überwacht werden – Unwirksamkeit bereits
bei mäßiger Niereninsuffizienz
Glukosurie induziert Polyurie, Dysurie, Harnwegs- und
Genitalinfektionen.
Volumenmangel und Blutdruckabfall, Dehydratation (cave: Co-
Medikation mit Diuretika
Nutzen im Hinblick auf Folgeerkrankungen (noch) nicht belegt
64 26.11.2013
Dapagliflocin/Canagliflocin - Bewertung
Sprunginnovationen
Mögliche UAW und Therapieeinschränkungen (Nierenfunktion) sind zu
berücksichtigen
Therapeutischer Langzeitnutzen muss noch belegt werden
67 26.11.2013
Odanacatib
Kathepsin K (Cat K), lysosomale Cysteinprotease
Hohe Expression in Osteoklasten
Abbau von Typ I-Kollagen
IC50 (humanes Kathepsin K) 0.2 nM
Odanacatib
MeO2S
NN CN
CF3
H
F
O
H
68 26.11.2013
Odanacatib - Bewertung
Sprunginnovation
Phase III-Studie mit 16 000 Patienten wurde abgebrochen, da eine
Interimsanalyse eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos zeigte.
Zulassungsantrag wird für 2014 erwartet