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ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Rationale
Erweiterung des Wirkungsspektrums
- Kombination von Antibiotika gegen gramnegative und grampositive Keime
- Kombination von Antibiotika gegen aerobe und anaerobe Keime
- Kombination von Antiinfektiva zur Keimelimination (z.B. P. vivax)
- Kombinationen zur Therapie mehrfachresistenter Erreger
Synergistische Wirkung
- Betalaktam-Antibiotika und Aminoglykoside (Enterokokken)
- Daptomycin, Vancomycin und Betalaktam-Antibiotikum (Staphylokokken)
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
- Erregern, die gegen einzelne Substanzen rasch resistent werden (z.B. Hep C, HIV, Tbc)
- Fosfomycin (?), Fusidinsäure, Rifampicin
Inaktivierung von Betalaktamasen
- Gabe eines Betalaktamantibiotikum mit einem Betalaktamasehemmer
Anti…-Wirkungen
- Synthesehemmung bakterieller Toxine (Clindamycin oder Linezolid beim TSS)
- Antiinflammatorische Aktivität (Makrolide)
Füssle, Anästh Intensivmed 2011 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Rationale
Rascheres Therapieansprechen
- Staphylokokkenclearance (Daptomycin plus Ceftarolin)
Bessere Wirksamkeit
- PK/PD-Zielkonzentration niedriger
- Abtötungskinetik verbessert
Reduktion von Nebenwirkungen
- Reduktion der Nephrotoxizitä t(zB Colistin & Minocyclin)
Niedrigere antimikrobielle Gesamtdosis
- Einsparungspotential (?)
- De-Eskalationspotential
Biofilminhibierende Wirkung
- Rifampicin (Staphylokokken)
- Azithromyzin (mukoide Pseudomonaden)
Pharmakologische Notwendigkeiten
- Imipenem/Cilastatin (Hemmung der Imipenem-Hydrolyse)
- Tigecyclin (Schließen der PSAE-Lücke)
Obsolete Kombinationen
- Aminoglykosidkombinationen Füssle, Anästh Intensivmed 2011 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Grau ist alle Theorie …
Bollenbach, Curr Opin Microbiol 2015
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ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
… oder den Bock zum Gärtner machen
Penna-Miller, PLOS Biol 2013
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
+ C
+ F
+ M
Penicillin G 3 x 10 Mio IU
Amoxicillin/Clav (Augmentin®) 3 x 2.2 – 4.4 gPiperacillin/Taz (Tazonam®) 3 x 4.5 – 9.0 g
Cefepime (Maxipime®) 3 x 2.0 – 4.0 gCefpirom (Cefrom®) 3 x 2.0 – 4.0 g
Doripenem (Doribax®) 3 x 1.0 gImipenem (Zienam®) 3 – 4 x 1.0 gMeropenem (Optinem®) 3 x 1.0 – 3.0 g
Ciprofloxacin (Ciproxin®) 2 x 0.6 – 0.8 gLevofloxacin (Tavanic®) 1 x 1.0 gMoxifloxacin (Avelox®) 1 – 2 x 0.4 g
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkspektrums
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Vancomycin-resistente Staphylokokken
Vancomycin-resistente Staphylokokken
Vanco mono vs Vanco plus Betalaktam
Tran, Antimicrob Agents Chemother 2018
CPT … Ceftarolin
FEP … Cefepim
CFZ … Cefazolin
NAF … Nafcillin
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Avibactam & Carbapenem od Monobactam
Kaushik, Future Microbiol 2017 – Monogue, Antimicrob Agents Chemother 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Sulbactam
MDR-Acinetobacter baumannii
Kombinationen mit Sulbactam
- Colistin plus Ampicillin/Sulb
- Tigecyclin plus Cefoparazon/Sulb
- ETX514 plus Sulb
Makris, Indian J Crit Care Med 2018 – Qin, Int J Clin Pharmacol Ther 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fosfomycin
CR-Acinetobacter baumannii
Fosfomycin intrinsisch resistent
Imipenem plus Fosfomycin
- synergistische Hemmung der Zellwandsynthese
- wirksamer als Imipenem plus Colistin
Singkham-In, Diagn Microbiol Infect Dis 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Colistin
MR-Acinetobacter baumannii
synergistische Wirkung
- Colistin plus Daptomycin
- Colistin plus Teicoplanin
Cirioni, Diagn Microbiol Infect Dis 2016
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Colistin
Klebsiella pneumoniae
- ESBL
- CR
Colistin plus Tigecyclin
- aktiver als Fosfomycin
plus Tigecyclin
Ku, J Microbiol Immunol Infect 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Nafcillin & Gentamicin
La Plante, Antimicrob Agents Chemother 2004
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Vancomycin & Cefazolin
MRSA-Bakteriämien, Detroit Medical Center
Trinh, IDweek 2017, abstr P777
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Daptomycin & Nafcillin
MRSA-Bakteriämie
Dhand, Clin Infect Dis 2011
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Daptomycin & Flucloxacillin
kein Benefit
- mit Gentamicin
- von Vancomycin mit Betalaktam
Unterlegenheit
- von Vanco gegen Dapto
wirkt synergistisch
verhindert Resistenzbildung Miro, AAC 2009 – Dhand, CID 2011 – Miro, AAC 2012 – Miro, ECCMID 2013 – Gould, Int J Antimicrob Agents 2013
DAPTO 10 + Flucloxacillin
Fosfomycin
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Daptomycin & Ceftarolin
Sakoulas, Clin Ther 2014
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Ceftriaxon & Ampicillin
Mainardi, AAC 1995 – Fernandez, CID 2013 – Miro, Circulation 2013 – Snyder, JAC 2014 – Foo, JAC 2014 – Pericas, CMI 2014
AMPI + CTX/DAPTO
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Ceftriaxon & Ampicillin
Beganovic, Clin Infect Dis 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Enterococcus faecalis
Beganovic, Clin Infect Dis 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Resistenzentwicklung bei MR-Keimen
mathemat Modell
500.000 Samples
Haupttarget - Resistenzentwicklung
unter Therapie
Tepekule, PLOS Comput Biol 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fusidinsäure
Howden, Clin Infect Dis 2006 – Fernandes, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 20
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fosfomycin
Resistenzentwicklung gegen Enterobakterien
Bahramian, Acta Microbiol Immunol Hung 2018 – Fonseca, Infect Genet Evol 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fosfomycin
Fransen, J Antimicrob Chemother 2017 – Abott, J Antimicrob Chemother 2018
Abtötung unterschiedl zw und innerhalb von Spezien
PK/PD-Indices keimabhängig
niedrige Fosfo-Konzentrationen triggern Resistenz
Dosierungsoptimierung dringend erforderlich
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Daptomycin
Yim, J Antimicrob Chemother 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Betalaktame & Betalaktamasen
Theuretzbacher, Pharm unserer Zeit 2006
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Amoxi/Clav & Ampi/Sulb
BETA
LAKTAMASEN
SERIN
Betalaktamase
Klasse A
Breitspektrum
Betalaktamase
TEM-1, SHV-1
Extended-Spektrum
Betalaktamase (ESBL)
CTX-M-14/15
TEM-2, SHV-2
Carbapenemase KPC
Klasse C
Extendes-Spektrum
Cephalosporinase
AmpC
Klasse D
Carbapenemase OXA-48
Oxacillinase OXA-11
METALLO
Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM
GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Amoxicillin/Clavulansäure
Andes, Clin Microbiol Infect 2005 – Mikrobiologie AKH & MU Wien – www.eucast.org
ERFOLG VERSAGEN
≤ 1 mg/L 81% 19%
2 mg/L 67% 33%
4 mg/L 27% 73%
8 mg/L 11% 89%
THERAPIEMHK
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Clavulansäure & Oralcephalosporin
Cefixime plus Amoxi/Clav
- Aktivität gegen ESBL (CTX-M-15) • E. coli
• Klebsiella spp.
- KEINE Aktivität gegen AmpC
- mikrobiolog Testung immer notwendig
Cefalexin plus Amoxi/Clav
- CDI-Risiko geringer, da Cefalexin nicht fäkal ausgeschieden
Cefdinir, Cefpodoxim plus Amoxi/Clav
Ceftibuten plus Amoxi/Clav
Sulbactam: Kombinationen weniger wirksam
Livermore, Int J Antimicrob Chemother 2011 – Bingen, Antimicrob Agents Chemother 2013 – Hawkey, J Antimicrob Chemother 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Clavulansäure & Ceftibuten
Jubb, Achaogen 2017
Ceftibuten
Clavulansäure
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftazidim/Avibactam
inkl. MR PSAE
inkl. MR PSAE
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Ceftazidim/Avibactam
Ceftazidim/Avibactam
inkl. MR PSAE
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Ceftazidim/Avibactam
Gaibani, Int J Infect Dis 2017
KOMBINATION mit einem CARBAPENEM
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
nicht-antimikrobielle Makrolidwirkungen
Wozniak, Chest 2004
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Clindamycin & Linezolid
Clindamycin* (Dalacin®) 3 x 1.2 - 1.8 g
Linezolid* (Zyvoxid®) 2 - 3 x 0.6 g
* hemmt Toxinproduktion
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
mono vs kombi
Kumar, Crit Care Med 2010 – Liang, Curr Infect Dis Rep 2015 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
kombi vs mono
ICU-Patienten mit Sepsis bzw sept Schock
mono vs kombi
Betalaktam plus AG, Chinolon, Clindamycin,
Metronidazol, Vancomycin
Sjövall, J Infect 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Tuberkulostatika
Log-R
eduktion in colony-form
ing units in zw
ei Ta
gen
Keimzahlreduktion innerhalb von 48 Std.
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Oseltamivir & Clarithromycin
Hung, Chest 2017
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Niedrigere antimikrobielle Gesamtdosis
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fosfomycin
Meißner, Infection 1989
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Fosfomycin
Asuphon, Int J Infect Dis 2016
P aeruginosa
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Colistin
Daptomycin zur
Therapie von
Acinetobacter
baumanii
Maimberg, P1817 ECCMID 2012 – Cirioni, Diag Microbiol Infect Dis 2016
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Abtötungskinetik mono vs kombi
KNOCHENZEMENT
Vancomycin
erhöht Permeabilität der
Zellwand
Gentamicin
vermehrte intrazelluläre
Penetration
Mulazimoglu, Antimicrob Agents Chemother 1996 – Kühn, Unfallchirurg 2017
Gentamicin-resistenter MRSA-Stamm
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Dapto & Cotrimoxazol – Deeskalation
Steed, Antimicrob Agents Chemother 2012
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Colistin
Lodise, Antimicrob Agent Chemother 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Biofilm-aktive Antiinfektiva
Rifampicin
- Staphylokokken
Ciprofloxacin & Co
- Enterobakterien
Penicillin G
- Streptokokken
Ceftriaxon & Co
- Streptokokken
Anidulafungin & Co
- Candida
Trampuz, ECCMID 2014
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Daptomycin
Creamieux, Fundam Clin Pharmacol 1991 – Cremieux, J Infect Dis 1989 – Caron, AAC 1992 Souli, AAC 1998 – Saleh-Mghir, AAC 1999
Mortin, ICAAC 2001 – La Plante, Exp Opin Pharmakother 2004 –Raad, AAC 2007 – Stock, Chemother J 2008 John, AAC 2009
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Rifampicin
pro
- große Aktivität gegen Staphylokokken
- ausgezeichnete Gewebepenetration
con
- nebenwirkungsreich (Hepatotoxizität)
- großes Interaktionspotential
- rasche Resistenzentwicklung • 21% der Pat mit STAU-Endokarditis
Biofilm
- Zur Vermeidung einer Resistenzentwicklung mit Rifampicin
erst nach Vorliegen einer negativen Blutkultur kombinieren
Simon, Rev Infect Dis 1983 – Levine, Intern Med 1991 – Cosgrove, Clin Infect Dis 2008
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Rifampicin
Zimmerli, JAMA 1998 – John, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Vergidis, Antimicrob Agents Chemother 2011
Sendi. Clin Microbiol Infect 2012
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Tigecyclin
Indikationen
Leberabszess
Weichteilinfektionen
- Akne inversa
- Brustabszess
- Botox-Infektion
- Diabet Fusssyndrom
- Hundebissinfektion
Hirnabszess
Febrile Neutropenie
Pseudomonas-Lücke schliessen !
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Erweiterung des Wirkungsspektrums
Synergistische Wirkung
Verzögerung von Resistenzentwicklungen
Inaktivierung von Betalaktamasen
Anti…-Wirkungen
Rascheres Therapieansprechen
Bessere Wirksamkeit
Reduktion von Nebenwirkungen
Biofilminhibierende Wirkung
Pharmakologische Notwendigkeiten
Obsolete Kombinationen
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Aminoglykoside
The addition of aminoglycosides to an antibiotic with activity
against Gram-positive bacteria is the synergistic association most commonly recommended by international guidelines. However,..
… nur sehr wenige randomisierte Studien
… Aminoglykosid-Kombination reduzierte nicht
- die Mortalität
- die klinische Versagensrate
- die Notwendigkeit der Herzoperation
- die mikorbiologische Versagensrate
… 2.2-fache Steigerung der Nephrotoxizität
… keine Studien Vanco mono vs Vanco+AG
Abrams, Ann Intern Med 1979 – Korzeniowski, Ann Intern Med 1982 – Coppens, Antimicrob Agents Chemother 1983
– Ribera, Ann Intern Med 1996 – Cosgrove, Clin Infect Dis 2009 – Marcus, Int J Antimicrob Agents 2011 – Thuny, Lancet 2012
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Aminoglykoside
Furno, Lancet Infect Dis 2002 MONOTHERAPIE BESSER
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Aminoglykosid – ja oder nein?
879 Kinder (≤ 18 Jahre)
- 537 (61.1%) Kombination Betalaktam + Aminoglykosid
- Gram-negative Bakteriämie
2002 – 2011 retrospektive Kohortenstudie
AG-Kombination ohne Benefit
Tamma, JAMA Ped 2013
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Colistin & Meropenem
CR-Enterobakterien - 77% Acinetobacter baumannii
Therapievergleich - Colistin
- Colistin plus Meropenem
Paul, Lancet Infect Dis 2018
ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN
Metronidazol
Version 2015_03_14
PEN G AMPI CLINDA METRO CEFOX CARBA PIP/TAZ MOXI
B. fragilis M M C CC C CC CC CC
Prevotella CC CC CC CC CC CC CC CC
Fusobakt. CC CC CC CC CC CC CC C
Clostridien CC CC K CC C CC CC CC
Anaerobe Kokken CC CC CC CC C CC CC CC
Actinomyces CC CC CC M CC CC CC CC
Stille, 11. Aufl. 2005 – Schultz, Infect Control Hospital Epidemiol 2014
ERHÄLTLICH
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www.antibiotika-app.eu
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