Post on 03-Apr-2015
Anti-thrombotiquesAnti-thrombotiquesaux urgencesaux urgences
21/02/201221/02/2012
Pr Emile FERRARIPr Emile FERRARI
Dr Denis DOYENDr Denis DOYEN
Cardiologie CHU NICECardiologie CHU NICE
Bases de l’hémostase
3 étapes
• Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une bonne cicatrisation :
- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire
- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine
- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine
ADHESION DES PLAQUETTES ADHESION DES PLAQUETTES AU SOUS-ENDOTHELIUM AU SOUS-ENDOTHELIUM
ACTIVATION DES PLAQUETTES :ACTIVATION DES PLAQUETTES :CHANGEMENT DE FORMECHANGEMENT DE FORME
Plaquettes état basalPlaquettes état basal Plaquettes activéesPlaquettes activées clou plaquettaire clou plaquettaire
Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation
Caillot de fibrine
3 étapes = 3 cibles thérapeutiques
- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire anti-agrégants plaquettaires
- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine anti-coagulants
- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine thrombolyse
Anti-vitamines Anti-vitamines KK
Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine »)Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine »)Warfarine (Coumadine®)Warfarine (Coumadine®)
« Mort aux rats »« Mort aux rats »
AVKAVK Demi-vieDemi-vie durée Cp durée Cp
Demi-vie courteDemi-vie courteAcenocoumarol (Sintrom®)Acenocoumarol (Sintrom®) 8-9h8-9h 48-96 48-96 1 et 1 et
44
Phénindione (Pindione®)Phénindione (Pindione®) 5-105-10 24-48 24-48 50 50
Demi-vie longueDemi-vie longueTioclomarol (Apegmone®)Tioclomarol (Apegmone®) 2424 48-72 48-72 4 4
Fluindione (Previscan®)Fluindione (Previscan®) 3030 48 20 48 20
Warfarine (Coumadine®)Warfarine (Coumadine®) 35-4535-45 96-120 96-120 2 et 5 2 et 5
Quelle Quelle Surveillance Surveillance biologique?biologique?
Surveillance AVKSurveillance AVK
INR = INR = (( ------------ ------------ )) T Quick MaladeT Quick Malade
T Quick TémoinT Quick Témoin
ISIISI
- ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utiliséeISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée- Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en
présence d'un excès de thromboplastineprésence d'un excès de thromboplastine
« INR cibles en « INR cibles en fonction du problème fonction du problème
? »? »
TVP et EPTVP et EP 2-32-3
FAFA 2-32-3
Valves mécaniquesValves mécaniques
• Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3) Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3)
• Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3)Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3)
• Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3)Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3)
• Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5)Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5)
• Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5)Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5)
+ Aspirine+ AspirineSalem and al, Chest, 2004Salem and al, Chest, 2004
Thrombogénicité des valves mécaniquesThrombogénicité des valves mécaniques
Valve à CageValve à Cage– Starr-EdwardsStarr-Edwards
Single leaflet tilting disk:Single leaflet tilting disk:– Bjork-Shiley Bjork-Shiley – Medtronik HallMedtronik Hall
Bileaflet tilting diskBileaflet tilting disk– St JudeSt Jude– CarbomedicsCarbomedics
Mitrale >> Aorte
Nouveau score FA : CHANouveau score FA : CHA22DSDS22 VAScVASc
ESC 2010
Stratégie anti-Stratégie anti-thrombotique en fonction thrombotique en fonction
du CHAdu CHA22DSDS22 VASc VASc
Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVKEstimation du risque Thrombo-embolique sans AVK
Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11
TVP à 1 mois de Trt
TVP après 2-3 mois
FA Isolée
FA à risque
Valve mécanique
40%
10%
< 5%/an
12-15%/an
8-12%/an
9-22%/an*
**DDouketis J Thromb Research 2003;108:3-18ouketis J Thromb Research 2003;108:3-18
Estimation du risque thrombotique sur Valve Estimation du risque thrombotique sur Valve mécaniquemécanique
Risque embolique Risque embolique (hypothèse 8-12%/an)(hypothèse 8-12%/an)
==
0.035% /jour0.035% /jour
==
0.35% / 10 jours0.35% / 10 jours
Risque embolique (hypothèse 9-22%/an)
=0.07% /jour
=0.7% / 10 jours
1 à 5% 1 à 5% de Complications de Complications
Hémorragiques graves / Hémorragiques graves / anan
Gestion d’un surdosage Gestion d’un surdosage en AVK ?en AVK ?
Surdosage Surdosage asymptômatiqueasymptômatique
HAS avril 2008
Hémorragies et Hémorragies et traumatismestraumatismes
HAS avril 2008
Attention: après Attention: après administration de Vit Kadministration de Vit K
Résistance aux AVK pendant Résistance aux AVK pendant un certain temps.un certain temps.
Problème : AVK pas actifs tout Problème : AVK pas actifs tout de suite (5 à 10 jours)de suite (5 à 10 jours)
Nécessité d’introduction Nécessité d’introduction d’héparine en parallèle pour d’héparine en parallèle pour
avoir une activitéavoir une activitéanti-coagulante immédiateanti-coagulante immédiate
= Relais AVK= Relais AVK
Délai d ’action Délai d ’action AVKAVKINRINR
44
33
22
11
J0J0 J2J2 J4J4 J6J6 J8J8 J10J10 J12J12 J14J14 J16J16
Fréquence Fréquence surveillance INRsurveillance INR
J0 à J 14J0 à J 14 J14 à J 30J14 à J 30 J30 à J 60J30 à J 60 J30 à J 60J30 à J 60
2X/Semaine 2X/Semaine 1X/Semaine 1X/Semaine 1X/ 2 Semaines 1X/ 2 Semaines 1X/ mois 1X/ mois
Les HéparinesLes Héparines
HNFHNFHBPMHBPM
FondaparinuxFondaparinux
Bonne conduite du relais héparine/AVK
Héparine IVHéparine IV
Chevauchement 4-5 j
AVKAVK2 INR > 2 2 INR > 2
[24h][24h]
de l’effet de l’effet ThérapeutiqueThérapeutique
TCA TCA
(Héparinémie)(Héparinémie)
de la de la ToxicitéToxicité
NumérationNumération
PlaquettesPlaquettes
Héparines / SurveillanceHéparines / Surveillance
Si SaignementSi Saignement
Sulfate de ProtamineSulfate de Protamine
1 mg de Protamine pour 1 mg de Protamine pour
100 U actives d’Héparine100 U actives d’Héparine
Héparines / SurdosageHéparines / Surdosage
SaignementsSaignementsThrombopénie à l’HéparineThrombopénie à l’HéparineOstéoporoseOstéoporoseAugmentation des TransaminasesAugmentation des TransaminasesAlopécieAlopéciePriapismePriapismeHypo-AldostéronismeHypo-Aldostéronisme
Héparines / Effets IndésirablesHéparines / Effets Indésirables
HBPMHBPM
Avantages des HBPM et Avantages des HBPM et fondaparinux sur HNFfondaparinux sur HNF
AFSSAPS 2009AFSSAPS 2009
Posologie HBPMPosologie HBPM
Fonction Fonction du risquedu risque en en préventionprévention
Fonction Fonction du poidsdu poids en Trt en Trt
AMM HBPMAMM HBPM
Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicauxPrévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux Traitement TVP/EP (ESC 2008) Traitement TVP/EP (ESC 2008)
(Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine)(Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine)SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC
2008) 2008)
(Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, Atoll,
2010)2010) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine)Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004)Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Femme enceinte : FA/TVP/EPFemme enceinte : FA/TVP/EP
Que surveiller lors d’un Que surveiller lors d’un traitement par HBPM ?traitement par HBPM ?
Surveillance de l ’efficacité Surveillance de l ’efficacité thérapeutique thérapeutique
(Activité anti-Xa) (Activité anti-Xa)
INUTILEINUTILE
dans la grande majorité des casdans la grande majorité des cas
Nécessité d’un Contrôle anti Nécessité d’un Contrôle anti Xa siXa si
Insuffisance RénaleInsuffisance Rénale Poids corporels “hors normes”Poids corporels “hors normes” Indication « Border line »Indication « Border line »
AFSSAPS 2009
AFFSAPSAFFSAPS
Pas d’HBPM CURATIF si Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mnClairance Creat < 30 ml/mn
• Patient sous HNF à la SAP pour ttt EPPatient sous HNF à la SAP pour ttt EP• Une semaine après, douleur Une semaine après, douleur abdominale abdominale contrôle TDM : contrôle TDM :
thrombose extensive de la Veine Cave thrombose extensive de la Veine Cave InférieureInférieure
A quoi pensez vous?A quoi pensez vous?
TThrombopénies hrombopénies IInduites par nduites par l’l’HHéparineéparine
TIH Type ITIH Type I
TIH Type IITIH Type II
Numération Numération PlaquettairesPlaquettaires / ml/ ml
250 000
100 000
T. I. HT. I. HT. I. HT. I. H
J3-J4J3-J4J3-J4J3-J4 J5-J12J5-J12J5-J12J5-J12
81 %81 %thrombosesthrombosesveineusesveineuses
19 %19 %thrombosesthrombosesArtériellesArtérielles
4 x / 54 x / 5thrombosesthrombosesveineusesveineuses
Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7
Complications Complications Thrombotiques Thrombotiques
des TIHdes TIH
Complications Complications Thrombotiques Thrombotiques
des TIHdes TIH
TIH: Quand y penserTIH: Quand y penser
Plaquettes chutent Plaquettes chutent de plus de 50% / à de plus de 50% / à
une valeur de une valeur de référenceréférence
Plaquettes chutent Plaquettes chutent < 150 000/mm3< 150 000/mm3
« Résistance » « Résistance » à à
l ’héparinel ’héparine
Complications Complications Thrombo-emboliques Thrombo-emboliques
sous héparinesous héparine« CIVD »« CIVD »
Nécrose cutanée Nécrose cutanée au relais au relais
Héparine/AVK Héparine/AVK
Une surveillance de la numération Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée : plaquettaire est recommandée :
- en cas de traitement par en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse HNF sous-cutanée ou intraveineuse
avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant
21 jours (Grade B) 21 jours (Grade B)
- en cas de traitement par HBPM en cas d’ en cas de traitement par HBPM en cas d’ administration administration
préalable de traitement par HNFpréalable de traitement par HNF ou en cas de ou en cas de traitement d’une traitement d’une
MTEV post-opératoireMTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois avec une numération plaquettaire 2 fois
par semaine pendant 1 mois (Grade C)par semaine pendant 1 mois (Grade C)
- si une surveillance plaquettaire est préconisée si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois pendant 1 mois
et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les
patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière
systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord
professionnel)professionnel)
Fondaparinux: ARIXTRA®
• Pentasaccharides• Partie purifiée d’une héparine• AMM:
– Prévention et Trt TVP/EP– Angor Instable/IdM
• CI si Insuf Rénale• Pas de thrombopénie• Attention aux posologies
Comment traitez vous une EP chez un patient qui présente un
cancer évolutif ?
• 3 à 6 mois d’HBPM au moins
• Puis 2 possibilités :
- Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours jusqu’à guérison du cancer
- Ou arrêt de l’anticoagulation, à peser avec le risque hémorragique
Les nouveaux anti-thrombotiques
IIa
fibrine
facteurtissulaire
VIIaVa
Xa AT
FondaparinuxArixtra®
Rivaroxaban =Xarelto ®Apixaban
Nouveaux anticoagulants
Dabigatran… Pradaxa ®
HNFHBPM
Danaparoide
Rivaroxaban : Xarelto®
• Anti Xa Per os
• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et hanche.
• Pas de test de surveillance
• Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKET-AF), et SCA
• En cours d’expertise dans l’EP
Dabigatran : Pradaxa®
• Anti IIa Per os
• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou et hanche
• Pas de test de surveillance
• Superbes résultats dans la FA (Etude RELY)
• Et dans l’EP/TVP (Etude RE-COVER)
• En cours dans l’angor
Apixaban : Eliquis®
• Anti-Xa per os
• Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) : amélioration AVC, saignements et mortalité
• Le plus prometteur
Bientôt la fin des AVK…
Les traitements Les traitements anti-thrombotiques anti-thrombotiques
des coronariens?des coronariens?
SCASCA
THROMBUS INTRA-CORONAIRE =THROMBUS INTRA-CORONAIRE =
clou plaquettaire (hémostase primaire) clou plaquettaire (hémostase primaire)
+ caillot de fibrine (hémostase secondaire)+ caillot de fibrine (hémostase secondaire)
Syndrome coronarien aigu
Rupture de plaque
Exposition facteur tissulaire
Hémostase primaire = agrégation
plaquettaire
Hémostase secondaire =
caillot de fibrine
Rupture brutale de plaque exposant lefacteur tissulaire à la circulation sanguine
ischémie brutale, angor de repos = SYNDROME CORONARIEN AIGU
ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRESANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES
(aspirine, prasugrel, ticagrelor)(aspirine, prasugrel, ticagrelor)
action contre le action contre le clou plaquettaireclou plaquettaire
ANTI-COAGULANTSANTI-COAGULANTS
(héparine, HBPM, fondaparinux)(héparine, HBPM, fondaparinux)
action contre le action contre le caillot de fibrinecaillot de fibrine
SCA ST-SCA ST-
Traitement complet Traitement complet Mais pas quand diagnostic Mais pas quand diagnostic
incertainincertain (ECG per-critique normal++) (ECG per-critique normal++)
Quels anti-agrégants Quels anti-agrégants plaquettaires ?plaquettaires ?
AspirineAspirine
Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene
Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine
Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine
Blocage du recepteur
Plaquette
Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, PrasugrelPrasugrel
Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene
Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine
Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine
Blocage du recepteur
Plaquette
Justification à une « polythérapie »Justification à une « polythérapie »
Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene
Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine
Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine
Blocage du recepteur
Plaquette
Actions complémentaires de l’aspirine et
des thiénopyridines
bi-antiagrégation
plaquettaire
AspirineAspirine++++++++++
Aspirine vs Héparine dans l’angor Aspirine vs Héparine dans l’angor instableinstable
AspirineAspirine
Réduction risqueRéduction risque
56%56%
HéparinesHéparines
Réduction risqueRéduction risque
29%29%
Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11et pourtant..
ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA ST+SCA ST+
BMJ 1998
- 29 DC sur 1000 pts traités
- 26 DC sur 1000 patients
traités
- 55 DC sur 1000 pts traités
Clopidogrel, Prasugrel, TicagrelorClopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor
Récepteur FibrinogeneRécepteur Fibrinogene
Récepteur Récepteur Thiénopyridine Thiénopyridine
Récepteur Récepteur Aspirine Aspirine
Blocage du recepteur
Résultats d’efficacitéRésultats d’efficacitéCritère de jugement principalCritère de jugement principal
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212Suivi en moisSuivi en mois
Traitement Traitement conventionnelconventionnelClopidogrel + Traitement conventionnelClopidogrel + Traitement conventionnel
% décès vasculaire, IDM ou AVC )% décès vasculaire, IDM ou AVC )
00
1010
1414
1212
44
88
66
22
20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562
20% RRR20% RRRpp=0.00009=0.00009n=12,562n=12,562
CURE study
Problème du ClopidogrelProblème du Clopidogrel
25% de 25% de RésistanceRésistance
Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être métaboliséemétabolisée
polymorphismes « fainéants » du CYP450 polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19)(CY2C19)
Clopidogrel ==> non ou moins métaboliséClopidogrel ==> non ou moins métabolisé
« Mauvais répondeur » « Mauvais répondeur »
Patient non ou moins protégéPatient non ou moins protégé
Autres causes de diminution de l’activité du
Plavix
Diabète +++Certains traitements (IPP)
Solution = nouvelles Solution = nouvelles thiénopyridinesthiénopyridines
Prasugrel (EfientPrasugrel (Efient®)®)
Ticagrelor (Brilique®)Ticagrelor (Brilique®)
Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel
J.Jabukowski . CRT 2007
PrasugrelPrasugrel
• 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel40% avec le Clopidogrel
• Moins de thrombose intra-stentMoins de thrombose intra-stent
• 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs
• Meilleure indication : diabétique (qui est la population Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel)la plus résistante au Clopidogrel)
• Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours) plaquette mourra (environ 7 jours)
TicagrelorTicagrelor
• Même efficacité que le Prasugrel sur Même efficacité que le Prasugrel sur l’inhibition plaquettairel’inhibition plaquettaire
• Mais liaison réversible : donc en cas Mais liaison réversible : donc en cas de saignement, l’effet du Ticagrelor de saignement, l’effet du Ticagrelor disparaît en 24-48Hdisparaît en 24-48H
• Anti-agrégant prometteur, a l’AMM Anti-agrégant prometteur, a l’AMM mais pas encore commercialisémais pas encore commercialisé
2ème partie du traitement anti-thrombotique du
SCA :
ANTICOAGULANTS
(lutte contre le caillot de fibrine)
HNF vs HBPM dans l’Angor InstableEssence Study
Cohen M et al N Engl J Med 1997;337:447-452.
2525
2020
1515
1010
55
00
11 55 1010 1515 2020 2525 30 jours30 jours
% récidives*% récidives*
Heparine non fractionnéeHeparine non fractionnée
EnoxaparineEnoxaparine
*décès; IdM; récidive d’angor*décès; IdM; récidive d’angor
p=0.02p=0.02
EnoxaparineEnoxaparine
– Bolus I.V: 30 mgBolus I.V: 30 mg
– 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures
– 1ere dose S.C. immédiatement 1ere dose S.C. immédiatement aprèsaprès Bolus I.V Bolus I.V
…….Dose d’Enoxaparine.Dose d’Enoxaparine
Attention si Insuffisance rénale
ESC 2010
ESC 2010
Thrombolyse dans le SCA
Thrombolytiques
• Streptokinase: Streptokinase ®
• Altéplase: (rtPA) Actilyse ®
• Rétéplase: Rapilysin ®
• TNK-tpa: Metalyse ®
ESC 2008
Délais de thrombolyse (ESC 2010)
ESC 2010