Post on 12-Jan-2016
description
ANÉMIE III., POLYCYTÉMIE
ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE
HEMATOLOGIE
OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K VÝUCE HEMATOLOGIE: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D., pavel.klener@lf1.cuni.cz
http://patf.lf1.cuni.cz
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1. CHRONICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE: VROZENÉ, COOMBS-
NEGATIVNÍ
1.A. VROZENÉ PORUCHY ERYTROCYTÁRNÍ MEMBRÁNY
Vertikální a horizontální interakce proteinů erytrocytární membrány
Lipidová dvojvrstva spočívá na skeletu erytrocytárních membránových proteinů, které vytvářejí vysoce deformabilní strukturu. Mezi hlavní strukturální proteiny erytrocytární membrány patří spektrin, ankyrin, band3, protein 4.1, aktin a glykoforiny.
Poruchy struktury erytrocytární membrány
Porucha vertikální interakce= porucha interakcí spektrin-ankyrin-band3 sférocytóza
Porucha horizontální interakce= porucha interakcí spektrin-spektrin eliptocytóza
Hereditární sférocytóza (HS)
HS je jedna z nejčastějších vrozených hemolytických anémií v Evropě.
HS je onemocnění podmíněné vrozenou mutací genu pro spektrin, ankyrin či band3 (nejčastěji v heterozygotní konstituci).
Prevalence HS= 1 / 2.000 osob.
Patofyziologie HS
Následkem mutací spektrinu, ankyrinu či band3 dochází k poruše vertikálních interakcí těchto proteinů, které hrají hlavní roli v udržování vertikální integrity erytrocytární membrány. Opakovanými ztrátami povrchu (tj. erytrocytární membrány) v podobě mikrovezikul postupně vzniká malý denzní sférocyt (mikrosférocyt).
Patofyziologie HS
Mutace spektrinu / ankyrinu nebo band3
Narušení vertikálních interakcí (spektrin-ankyrin-band3)
Opakovaná ztráta erytrocytární membrány ve formě mikrovezikul
Vzniká malý denzní sférocyt (mikrosférocyt) ↑MCHC
↑destrukce sférocytů ve slezině
↑osmotická fragilita =
↓osmotická rezistence
↓deformabilita sférocytu
Chronická extravaskulární hemolytická anémie
Patofyziologie HS
V patofyziologii HS hrají hlavní roli 2 faktory:
1.Defekt proteinů udržujících integritu erytrocytární membrány
2.Funkční slezina
Funkčí slezina hraje v patofyziologii HS dominantní roli, neboť likviduje rigidní mikrosférocyty.
Proto splenektomie u většiny pacientů s lehčí formou nemoci vede k vymizení či výraznému zmírnění známek chronické hemolýzy.
Prostup erytrocytů skrze fenestrace slezinných sinusů.
Patofyziologie HS
Další roli v patofyziologii HS hraje patrně zvýšený únik draslíku extracelulárně, čímž dochází k dehydrataci sférocytu.
Dehydratace nadále snižuje deformabilitu mikrosférocytu.
Patofyziologie HS
Průměrná doba, kterou stráví normální diskocyt ve slezině je cca 30-40 sekund.
Splenic conditioning se projeví v testu osmotické fragility jako tzv. ocas hemolýzy (= tailed curve). Ocas hemolýzy mizí po splenektomii.
Sférocyt stráví ve slezině 10-100 minut a pokud není ve slezině zlikvidován, může být dále narušena jeho deformabilita (= splenic conditioning).
Test osmotické fragility erytrocytů
Diagnostika
Sférocyty jsou malé a denzní ↑MCHC (s výjimkou srpkovité anémie je zvýšení MCHC patognomonické pro hereditární sférocytózu)
Dalším charakteristickým nálezem je ↑RDW (Red cell Distribution Width).
Pro sférocytózu je typické zvýšení osmotické fragility erytrocytů.
Podobně test autohemolýzy bez přítomnosti glukózy je u hereditární sférocytózy abnormálně zvýšený.
Potvrzením diagnózy je analýzy proteinů erytrocytární membrány pomocí Western Blottingu (Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)) či molekulárně-genetické vyšetření (mutační analýza příšlušných genů).
Klinický obraz
Typický pacient s HS (=heterozygot) je relativně asymptomatický.
Dominuje mírná anémie, ikterus a splenomegalie.
V KO normální či mírně mírně zvýšené retikulocyty.
Komplikace
Jsou totožné s komplikacemi jiných chronických hemolytických anémií.
1. Bilirubinové žlučníkové kameny (až u 50% pacientů)
2. Hemolytická krize (relativně vzácně, zejm. v souvislosti s infekcemi- zhoršení anémie v průběhu infekce)
3. Megaloblastová krize
4. Aplastická krize
5. Infekční komplikace po splenektomii
6. Dna
7. Ulcerace dolních končetin z poruch mikrocirkulace
Terapie
Metodou volby je splenektomie = odstranění hlavního místa destrukce mikrosférocytů.
Patofyziologické konsekvence
Sférocytóza se přechodně zlepšuje (včetně vymizení známek chronické hemolýzy a laboratorní úpravy testů osmotické fragility) u pacientů se současnou obstrukcí vývodných žlučových cest (s obstrukčním ikterem).
U obstrukčního ikteru dochází totiž ke zvýšení hladiny fosfolipidů a cholesterolu v důsledku změny spektra plazmatických apolipoproteinů. Zvýšená integrace fosfolipidů a cholesterolu do erytrocytární membrány vede u pacientů bez sférocytózy k absolutnímu zvýšení plochy erytrocytární membrány, čímž vznikají terčovité erytrocyty (target cells). U pacientů se sférocytózou dochází také ke zvýšení plochy erytrocytární membrány, čímž z mikrosférocytů vznikají (morfologicky téměř normální) diskocyty.
PROČ???
Hereditární eliptocytóza je onemocnění podmíněné vrozenou mutací genu pro spektrin, protein 4.1 či glykoforin C (nejčastěji v heterozygotní konstituci).
Hereditární eliptocytóza (HE)
Prevalence je nejvyšší v Africe a ve Středomoří.
Klinická manifestace a terapie je obdobná jako u sférocytózy.
Získané poruchy struktury erytrocytární membrány
Získané změny struktury erytrocytární membrány
Hypotéza fosfolipidová dvojvrstvy:
Expanze celého povrchu erytrocytární membrány (tj. expanze obou listů lipidové dvojvrstvy) vede ke vzniku terčovitých erytrocytů (target cells).
Zmenšení povrchu erytrocytární membrány (tj. deficit obou listů lipidové dvojvrstvy) vede ke vzniku mikrosférocytů.
DISKOCYT
TERČOVITÝ ERYTROCYT
(MIKRO)SFÉROCYTY
Získané změny struktury erytrocytární membrány
Hypotéza fosfolipidová dvojvrstvy:
Expanze vnějšího listu lipidové dvojvrstvy vede k vytváření výběžků (echinocyty, akantocyty).
Expanze vnitřního listu dvojvrstvy vede k zanořování membrány (stomatocyty).
DISKOCYT
ECHINOCYT / AKANTOCYT
STOMATOCYT
Jaterní choroby a terčovité erytrocyty
Terčovité erytrocyty se vyskytují též u thalasémií. U thalasémií se však jedná o relativní, nikoli absolutní nadbytek erytrocytární membrány.
Terčovité erytrocyty se vyskytují u pacientů s jaterními chorobami, zejména u obstrukčního ikteru. Díky změnám ve spektru plazmatických apolipoproteinů dochází k zvýšené integraci fosfolipidů a cholesterolu do obou listů lipidové dvojvrstvy erytrocytární membrány. Dochází k absolutnímu zvětšování plochy erytrocytární membrány a vzniku terčovitých erytrocytů. Někdy dochází k větší integraci do vnějšího listu a vznikají terčovité echinocyty / akantocyty.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.B. ENZYMOPATIE
Enzymatické vybavení erytrocytu
1. Glykolýza ATP
NADH
2. Pentózový zkrat NADPH
3. Rapaport-Lueberingův zkrat 2,3-BPG
1. ATP stabilita erytrocytu
2. NADH redukce met-Hb na Hb
3. NADPH redukce glutathionu (GS-SG 2x GSH) stabilita erytrocytu
4. 2,3-BPG posun disociační křivky Hb doleva
Methemoblobin (met-Hb) a jeho enzymatická redukce na hemoglobin (Hb)
Cytochrom b5 reduktáza katalyzuje redukci met-Hb na Hb. Nezbytným kofaktorem těchto reakcí je NADH.
Methemoglobin může být redukován na Hb též pomocí methylenové modři. Methylenová modř však vyžaduje jako kofaktor NADPH, vznikající pentózovým zkratem (vyžaduje tudíž přítomnost funkčního enzymu G6PD (glukózo-6-fosfát-dehydrogenáza). Methylenová modř tak nemůže být použita k redukci met-Hb na Hb u pacientů s deficitem G6PD.
Obecné charakteristiky erytrocytárních enzymopatií
1. Obraz chronické hemolytické anémie bez specifických morfologických odchylek erytrocytů (deficit PK)
2. Akutní hemolytické krize po expozici oxidativním látkám a přítomnost inkluzí v erytrocytech (Heinzova tělíska) na nátěru periferní krve (deficit G6PD)
3. Bazofilní tečkování (deficit pyrimidin-5′ nucleotidázy)
Erytrocytární enzymopatie: rozdělení
1. Enzymopatie interferující s produkcí NADPH (deficit G6PD)
2. Enzymopatie interferující s produkcí ATP (deficit PK)
3. Další enzymopatie (deficit pyrimidin-5′ nucleotidázy)
Vrozený deficit glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PD)= enzymopatie
interferující s produkcí NADPH
Erytrocyty obsahují vysokou koncentraci glutathion (cca 2mM). Glutathion reparuje buněčné struktury erytrocytu poškozené oxidativním stresem. Při tom sám přechází z redukovaného do oxidovaného stav.
K opětovné redukci glutathionu je zapotřebí vysoká koncentrace NADPH. Ta je vytvářena pentózovým zkratem. Při něm není glukóza-6-fosfát přeměněna na fruktózu-6-fosfát, ale na 6-fosfo-glukonát enzymem G6PD (glukózo-6-fosfát-dehydrogenázou). Deficit G6PD je spojen s nízkou produkcí NADPH, sníženou kapacitou redukovat glutathion a zvýšenou náchylností k oxidativnímu stresu.
Klinický obraz deficitu G6PD
Vrozený deficit G6PD je charakterizovaný intermitentními akutními hemolytickými krizemi po požití oxidativních látek (léky, boby).
Akutní hemolytická krize obvykle odezní i v případě, že trvá expozice látkám indukujícím oxidativní stres. Je to dáno tím, že během akutní hemolýzy dojde k destrukci starších erytrocytů, které mají nízkou aktivitu G6PD. Mladší erytrocyty mají vyšší aktivitu G6PD a jsou vůči oxidativnímu stresu obvykle dobře odolné.
Terapie není obvykle nutná. Stačí vyhýbat se expozici látkám vyvolávajícím oxidativní stres.
Erytrocyty pacientů s deficitem G6PD obvykle obsahují inkluze (Heinzova tělíska).
Deficit pyruvát-kinázy (PK)= enzymopatie interferující s produkcí ATP a NADH
Deficit pyruvát-kinázy (PK) snížená tvorba ATP i NADH.
Deficit PK- patofyziologie
Mechanismus hemolýzy u deficitu PK není objasněn. Nelze ho vysvětlit pouze sníženou hladinou ATP.
Patrně dochází také ke sníženému přežívání erytroidních progenitorů v kostní dřeni.
Deficit PK- klinický obraz, diagnostika, terapie
Erytrocyty pacientů s deficitem PK nemají žadnou specifickou morfologickou abnormalitu.
Neexistuje žádný rutinně provádění screeningový test na deficit PK.
U pacientů s těžkou hemolytickou anémií lze zvážit provedení splenektomie.
Pro deficit PK platí: 1.Vysoká penetrance hemolytického fenotypu.2.Velká variabilita klinických projevů (od mírné hemolýzy po hydrops fetalis).
Klinický obraz odpovídá tíži hemolýzy.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.C. THALASÉMIE
Thalasémie
Vrozené poruchy krvetvorby způsobené mutacemi genů kódujících globinové řetězce hemboglobinu (Hb) snížená či chybějící produkce jednoho či více globinových řetězců.
Globinový řetězec alfa= 2 geny na chromozomu 16= 4 alely
Globinový řetězec beta= 1 gen na chromozomu 11= 2 alely
Defekty produkce globinových řetězců gama, epsilon či zéta (= fetální hemoglobiny) jsou letální in utero.
Absence či snížení produkce funkčních tetramerů hemoglobinu A (HbA= 22) má za následek vytváření mirkocytárních hypochromních erytrocytů.
Relativní nadbytek erytrocytární membrány následkem nízké koncentrace Hb dává vznik terčovitým erytrocytům (target cells).
Nerovná syntéza alfa a beta řetězců
Následkem nerovné syntézy alfa a beta globinových řetězců u thalasémií vznikají špatně rozpustné, funkčně méněcenné, patologické Hb tetramery či nerozpustné precipitáty globinových řetězců.
Nadbytečná syntéza nemutovaných globinových řetězců je do značné míry odpovědná za řadu symptomů u thalasémií (viz. dále patofyziologie).
Mezi nejčastější patologické Hb tetramery patří:
HbBart= 4
HbH= 4
Tetramer 4 je nerozpustný a vytváří zcela nefunkční precipitáty.
Fundamentální rozdíl v manifestaci alfa- a beta-thalasémie
Vzhledem k tomu, že prenatálně dominuje produkce fetálního hemoglobinu- HbF (22), která je kompletně nahrazena dospělým typem hemoglobinu-HbA (22) během prvních dvou let života, dochází prenatálně a při narození ke klinické manifestaci thalasémie pouze u dětí s alfa-thalasémií.
Beta-thalasémie se manifestují až cca od 4-6 měsíce postnatálně, neboť v tomto období obvykle rostoucí produkce HbA převýší klesající produkci HbF (viz. obrázek na dalším snímku).
Fetální a dospělá hematopoéza
↓ produkce normálních beta-globinových řetězců
Hypochromní mikrocyty až leptocyty
Relativní nadbytek erytrocytární membrány
Terčovité erytrocyty↑ Erytropoetin
Extramedulární hematopoéza
ANÉMIE
Kapkovité a jaderné erytrocyty, leukoerytroblastický nátěr periferní krve
Beta-thalasémiePatofyziologie plynoucí ze
snížené produkce
normálních beta-
globinových řetězců
(u alfa-thalasémií je situace analogická)
Vrozená mutace genů kódujících beta-globinové řetězce
↑ produkce normálních alfa-globinových řetězců
Precipitáty alfa-globinových tetramerů
Oxidativní poškození erytrocytů
↑ Zánik erytroidních progenitorů v kostní dřeni neefektivní
erytropoéza
↑ Zánik erytrocytů ve slezině chronická hemolýza
ANÉMIE
↑ Erytropoetin
Masivní expanze kostní dřeně a extramedulární hematopoéza
Masivní splenomegalie
Facies thalassemica
Městnavé srdeční selhání
Inkluze v ery (Heinzova
tělíska)
Patofyziologie plynoucí ze
zvýšené produkce
normálních alfa-globinových
řetězců
Přetížení železem
Cirhóza jater
Transfuze
Zvýšené přežívání erytrocytů
s ↑HbF
↑afinita ke kyslíku
Klinické formy onemocnění alfa- a beta-thalasémií
Vzhledem k odlišnému počtu genů kódujících alfa-globinové řetězce (2 geny= 4 alely) a beta-globinové řetězce (1 gen= 2 alely) existuje odlišný počet klinických forem onemocnění u alfa- a beta-thalasémie.
Alfa-thalasémie
4 stupně alfa-thalasémie (2 klinicky závažné formy- podtržené):
0/0/0/0= HbBart hydrops fetalis (syntéza alfa-globinových řetězců zcela chybí)
0/0/0/WT= choroba hemoglobinu H (HbH disease, zachováno 20-30% syntézy)
0/0/WT/WT= rys alfa-thalasémie (alpha-thalassémia trait)
0/WT/WT/WT= tiché nosičství alfa-thalasémie (alpha-thalassemia silent carrier)
0 = delece či mutace genu pro alfa-globinový řetězec
WT= wild-type (nemutovaná) alela genu pro alfa-globinový řetězec
Beta-thalasémie
3 stupně beta-thalasémie (2 klinicky závažné formy):
1.0/0= beta-thalassemia major (syntéza beta-globinových řetězců zcela chybí)
2.0/+ nebo +/+= beta-thalassemia intermedia (zachováno 5-30% syntézy)
3.0/WT nebo +/WT= beta-thalassemia minor / rys beta-thalasémie (zachováno 90-95% syntézy beta-globinových řetězců)
0/+ = delece či mutace genu pro beta-globinový řetězec
WT= wild-type (nemutovaná) alela genu pro beta-globinový řetězec
Beta-thalassemia major
Hb<70g/L
MCV= 50-70fL
MCH= 12-20pg
↑ HbF
↑HbA2 (=22)
Beta-thalasémie se začíná klinicky manifestovat od 4-6 měsíce života, kdy dochází k pozvolnému rozvoji anémie, žloutenky a vzedmutí bříška dítěte při progredující hepatosplenomegalii. Nastává retardace růstu a deformování obličejových plochých kostí do podoby facies thalassemica.
Neléčení pacienti umírají po 10-20 letech živoření na městnavé srdeční selhání, přetížení železem a tromboembolické komplikace.
Krevní obraz:
Morfologie erytrocytů: je výrazně abnormální. Nacházíme extrémní poikilocytózu a hlubokou mikrocytózu s hypochromazií, leptocyty, četné terčovité, jaderné a kapkovité erytrocyty, inkluze a bazofilní tečkování aj.
Laboratoř:
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
↑ LDH
↑ Retikulocyty
Beta-thalassemia intermedia
Hb>70g/L
MCV<70fL
MCH<20fL
↑ HbF
↑HbA2 (=22)
Odlišení beta-thalassemia major a intermedia je do značné míry závislé na klinickém průběhu onemocnění. Beta-thalassemia intermedia je onemocnění s intermediálním stupněm obtíží (oproti beta-thalasémii major, kde je stupeň klinických obtíží nejvýraznější).
Krevní obraz: Laboratoř:
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
↑ LDH
↑ Retikulocyty
Morfologie erytrocytů: je výrazně abnormální. Nacházíme poikilocytózu a výraznou mikrocytózu s hypochromazii, leptocyty, četné terčovité, jaderné a kapkovité erytrocyty, inkluze a bazofilní tečkování aj.
Beta-thalassemia minor / rys beta-thalasémie
Hb>70g/L
MCV<80fL
MCH<27pg
↑ HbF
↑HbA2 (=22)
Beta-thalasémia minor (rys beta-thalasémie) je klinická němé onemocnění, které se projevuje prakticky pouze laboratorními odchylkami. Syntéza beta-globinových řetězců je totiž snížená jen lehce (o 5-10% v porovnání se zdravou populací).
Krevní obraz: Laboratoř:
↔ bilirubin
↔ haptoglobin
↔ LDH
↔ Retikulocyty
Morfologie erytrocytů: je abnormální. Nacházíme poikilocytózu a mírnou mikrocytózu s hypochromazii, ojedinělými terčovitými erytrocyty, ojedinělé inkluze a bazofilní tečkování aj.
Beta-thalasémie: komplikace
1. Tromboembolické komplikace (všechny chronické hemolytické anémie patří mezi významné trombofilní stavy)
2. Přetížení železem (beta-thalasémie patří mezi tzv. iron-loading anémie)
3. Městnavé srdeční selhání (z hyperkinetické cirkulace při současné masivní hepatosplenomegalii)
4. Žlučníkové kameny (bilirubinové, z chronické hemolýzy)
5. Útlak orgánů při extramedulární hematopoéze (např. paraplegie)
6. Ulcerace dolních končetin (z okluze mikrocirkulace).
7. Facies thalassemica (z excesivní hematopoézy v obličejových kostech).
Beta-thalasémie: principy terapie
1. Náhrada krvetvorby (= alogenní transplantace kostní dřeně)
2. Substituční terapie (= transfuzní podpora zmírnění anémie útlum neefektivní erytropoézy zmírnění symptomů choroby)
3. Terapie přetížení železem (= chelatační terapie, např. desferioxamin)
4. Modifikace choroby (= hydroxyurea zvýšení exprese HbF, snížení extramedulární hematopoézy)
6. Kauzální terapie (= genová terapie, vnesení wild-type alely beta-globinového genu do hematopoetické kmenové buňky)- experimentální přístup
5. Symptomatická terapie (= splenektomie = odstranění hlavního místa zániku erytrocytů zvýšení hladiny Hb o 10-30g/L)
Alfa-thalasémie
4 stupně alfa-thalasémie (2 klinicky závažné formy):
1.0/0/0/0= HbBart hydrops fetalis (syntéza alfa-globinových řetězců zcela chybí)
2.0/0/0/WT= choroba hemoglobinu H (HbH disease, zachováno 20-30% syntézy)
3.0/0/WT/WT= rys alfa-thalasémie (alpha-thalassémia trait)
4.0/WT/WT/WT= tiché nosičství alfa-thalasémie (alpha-thalassemia silent carrier)
HbBart hydrops fetalis syndrom
Celkový Hb=30-80g/L
MCV= 130-140fL
MCH= 22-40pg
Hydrops fetalis je nejtěžší stupeň alfa-thalasémie vyvolaný chyběním všech genů pro alfa-globin a tudíž s nulovou produkcí alfa-globinových řetězců.
Krevní obraz: Laboratoř:
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
↑ LDH
Retikulocytóza až 60%
Až 90% hemoglobinu je tvořeno HbBart (4) tvořený nadbytečnými gama-globinovými řetězci s vysokou afinitou ke kyslíku s disociační křivkou podobnou myoglobinu. Ještě intrauterinně dochází k rozvoji těžké hypoxie plodu s progredující hepatosplenomegalií na podkladě masivní extramedulární (fetální) hematopoézy stimulované erytropoetinem. K úmrtí plodu dochází obvykle intrauterinně, případně krátce po porodu.
HbH= 0
HbA2= 0
HbF= 0
HbA= 0
HbBart (4)=90%
Choroba HbH
Celkový Hb=100g/L
MCV= 55-60fL
MCH= 17-19pg
Choroba HbH je druhá klinická významná alfa-thalasémie. U HbH choroby je částečně zachovalá syntéza alfa-globinových řetězců (jeden funkční gen zajistí produkci na úrovni cca 20-30% normy). Tíže anémie odpovídá zhruba beta-thalasémia intermedia, ale HbH choroba má poměrně variabilní klinický průběh (u části pacientů velmi mírný, u jiných se manifestuje jako hydrops fetalis). Na rozdíl od beta-thalasémie se manifestuje již intrauterinně, resp. hned po narození.
Krevní obraz: Laboratoř:
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
↑ LDH
Retikulocytóza 3-6%
HbH (4) je rozpustnější než precipitáty nadbytečných alfa-globinových řetězců u beta-thalasémií, proto je HbH spojena s menší mírou inefektivní hematopoézy.
HbH (4)= 10-40%
HbA2<2%
HbF<1%
HbA= 60-90%
HbBart (4)= 2-5%
Rys alfa-thalasémie a tichý nosič alfa-thalasémie (=mutace 2 či 1 genu)
Celkový Hb je normální nebo na dolní hranici normy
MCV= 70-85fL
MCH= 22-28pg
HbH= 0
HbA2<3%
Krevní obraz: Laboratoř:
Bilirubin v normě
Haptoglobin v normě
LDH v normě
Retikulocyty v normě
HbF<1%
= klinicky němá onemocnění, která se projevují prakticky pouze laboratorními odchylkami. Syntéza alfa-globinových řetězců je totiž snížená jen lehce.
HbA= 96-98%
HbBart=0
Alfa-thalasémie: komplikace a principy terapie
Jsou prakticky totožné jako u beta-thalasémií.
Klinicky nevýznamné formy alfa-thalasémií mají v porovnání s beta-thalasémií minor zvýšený HbA2 (>3%) a obvykle mají zvýšený HbF.
Klinicky významné formy alfa-thalasémií se v porovnání s beta-thalasémií major/intermedia manifestují ještě intrauterinně, resp. hned po narození.
Klinické symptomy beta-thalasémií se manifestují od 4-6 měsíce postnatálně.
Alfa-thalasémie: diferenciální diagnóza
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.D. DALŠÍ HEMOGLOBINOPATIE
Hemoglobinopatie
Hemoglobinopatie jsou vrozená onemocnění způsobená mutací genů kódujících beta- a alfa-globinové řetězce Hb (75%= mutace beta-globinových genů).
Rozdělení:
1. Nestabilní hemoglobiny (snížená rozpustnost, např. HbS= srpkovitá anémie)
2. Hb se zvýšenou afinitou ke kyslíku (např. Hb-Olomouc, carboxyHb, HbF)
3. Methemoglobiny (např. HbM (Milwaukee), toxické methemoglobiny)
Hemoglobinopatie 1: nestabilní hemoglobiny
Hemoglobinopatie 1: nestabilní hemoglobiny
Nestabilní hemoglobiny zahrnují skupinu onemocnění s vrozenou mutací globinových genů způsobujících sníženou solubilitu Hb.
Rozdělení:
1. Choroba HbSS= srpkovitá anémie
2. Choroba HbC
3. Další nestabilní Hb (HbD-Punjab, HbO-Arab, HbE aj.)
4. Thalasémie (probírají se zvlášť)
Snížená solubilita patologických hemoglobinů vede ke vzniku nerozpustného precipitátu, který se projeví morfologicky jako inkluze v erytrocytu (=tzv. Heinzovo tělísko).
Srpkovitá anémie (choroba HbSS)
HbS vzniká na podkladě vrozené bodové mutace genu pro beta-globinový řetězec Hb (HBB).
Heterozygoti- HbAS (= rys srpkovité anémie) tvoří cca 40% HbS a 60% HbA, což obvykle nezpůsobuje výraznější klinické symptomy. Srpkovité erytrocyty (sickle cells) se u heterzygotů nevyskytují.
Dochází k mutaci HBB v oblasti 6. kodonu GAGGTG, což způsobí záměnu gluval (=6. aminokyselina beta-globinového řetězce)
Homozygoti- HbSS (= srpkovitá anémie) tvoří >40% HbS a dochází u nich k přeměně normocytů v srpkovité erytrocyty.
Cca 8% africké populace jsou nosiči alely S, 3% alely C, 1,5% alely pro beta-thalassémii (0/+).
Nosičství alely pro srpkovitou anémii snižuje parazitémii Plasmodium Falciparum a snižuje úmrtnost na malárii. Mechanismus není zcela objasněn.
Srpkovitá anémie a další srpkovité choroby
Alela S kódující HbS se může kombinovat i s jinými patologickými alelami beta-globinu než s S, např. s C kódující HbC (vzniká choroba HbSC) nebo s 0 kódující beta-thalassémii (vzniká HbS-beta-thalasémie). Tyto choroby se v anglosaské literatuře označují jako srpkovitá choroba (sickle cell disease, např.S/0, S/C aj.) na rozdíl od srpkovité anémie (S/S)
Srpkovitá anémie
Homozygoti- HbSS (= srpkovitá anémie) tvoří >40% HbS a dochází u nich k přeměně normocytů v srpkovité erytrocyty.
Deoxy-HbS má výrazně sníženou solubilitu a po deoxygenaci polymerizuje do podoby viskózního, semi-solidního gelu. Vzniká nevratně zesrpkovatělý erytrocyt (irreversibly sickled cell), který má tendenci působit proagregačně a prokoagulačně. Dochází k ucpání mikrocirkulace a vzniku extrémně bolestivých vazookluzivních krizí. Dále dochází k aktivaci koagulace a zvýšenému riziku vzniku trombóz.
Poruchy morfologie a funkce erytrocytů
Erytrocyty s HbS mají zvýšenou rigiditu buněčné membrány, což vede ke zvýšení viskozity krve. Současná dehydratace či infekce u pacienta se srpkovitou anémií může tudíž snadno precipitovat vznik vazookluzivní krize.
Erytrocyty u srpkovité anémie mají narušenou výměnu iontů s vnějším prostředím, což má za následek snížený obsah vody a vysokou koncentraci hemoglobinu v cytoplasmě (MCHC). Až 40% erytrocytů je extrémně denzních (>380g/L Hb). Hyperviskozita cytoplazmy erytrocytů se významně podílí na jejich zvýšené rigiditě. Ta je pak podkladem zvýšené viskozity krve.
Při srpkovatění erytrocytů dochází k externalizaci fosfatidylserinu z vnitřní na vnější stranu buněčné membrány dochází k aktivaci koagulace.
Denaturace Hb v cytoplazmě erytrocytů katalyzuje oxidativní poškození buněčných struktur, zejména membrány zvýšení fragility + snížení deformability erytrocytů + zvýšená opsonizace autoprotilátkami.
Srpkovitá anémie (choroba HbS)
Erytrocyty s HbS mají výrazně zkrácenou dobu přežívání (pouze cca 17dní) chronická hemolytická anémie (extravaskulární), splenomegalie.
Na sníženém přežívání se kromě intrinsických defektů erytrocytů podílí i jejich zvýšená opsonizace autoprotilátkami a následná destrukce ve slezině.
Klinický obraz
Srpkovitá anémie je charakterizována chronickou hemolytickou anémií (extravaskulární) přerušovanou atakami bolestivých vazookluzivních krizí.
Mezi vazookluzivní krize patří:
-akutní syndrom hrudníku (acute chest syndrome)
-osteonekróza
-sekvestrace sleziny až autosplenektomie
-daktylitida syndrom ruka-noha (hand-foot syndrome)
-renální insuficience
-retinopatie
-priapismus
-ulcerace dolních končetin
Vazookluzivní krize
Na precipitaci vazookluzivní krize se podílí zvýšená adhezivita srpkovitých erytrocytů k endotelovým buňkám postkapilárních venul. Primární ucpání mikrocirkulace zvýšeně lepivými erytrocyty k endoteliím vede ke stáze buněk, jejich deoxygenaci, indukci srpkovatění a sekundární vazookluzi.
Komplikace srpkovité anémie
1. Vazookluzivní krize
2. Tromboembolické komplikace (zejména trombóza mozkových cév). Jedná se obvykle o uzávěr velkých cév (10% pacientů je mladších 20 let !!! devastující následky). Relativní riziko vzniku iktu je u pacientů se srpkovitou anémií 400x vyšší než ve zdravé populaci.
3. Funkční hyposplenismus (až funkční autosplenektomie= zánik funkčního parenchymu sleziny v důsledku opakovaných vazookluzivních atak) infekce (pneumonie), Howell-Jollyho tělíska v erytrocytech
4. Sekvestrační krize (sekvestrace krve ve slezině, v játrech kolaps cirkulace
5. Aplastická krize (obvykle na podkladě infekce parvovirem B19)
6. Megaloblastová krize (následkem sekundárního deficitu folátu, event. vit. B12 při erythroidní hyperplazii)
7. Dna (z hypermetabolismu), žlučníkové kameny (při chronické hemolýze)
8. Aloimunizace (následkem chronické transfuzní podpory) riziko vzniku hemolytických potransfuzních reakcí
Principy terapie
1. Modifikace choroby (hydroxyureazvýšení exprese HbF)
2. Analgoterapie bolestivých vazookluzivních atak (opiáty)
3. Snížení viskozity krve (=hydratace)
4. Tromboprofylaxe / antikoagulace
5. Substituce (transfuzní podpora, event. výměnná erytrocytaferéza)
6. Suplementace folátu, vit. B12
7. Terapie přetížení železem (tj. chelátory)
8. Splenektomie (=zmírnění anémie)
9. Náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně)
10. Kauzální terapie (= genová terapie- oprava HBB)- experimentálně
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
Hemoglobinopatie 2: hemoglobiny se
zvýšenou afinitou ke kyslíku (s nízkým p50) a
toxické Hb
1. Vrozené mutace Hb= zvýšená afinita Hb k O2 (např. Hb-Olomouc)
2. Toxické Hb= kompetice jiného plynu než O2 při vazbě na nemutovaný HbA (např. otrava CO karboxy-Hb, otrava CO2 karbamino-Hb)
Zvýšená afinita ke kyslíku následkem vrozené mutace (např. Hb-Olomouc) má za následek sníženou dodávku kyslíku do tkání a vznik hypoxie. Tíže symptomů závisí na koncentraci patologického hemoglobinu. Koncentrace do 30% obvykle nevyvolávají větší klinický efekt. Koncentrace nad 50% jsou obvykle spojeny s postupnou ztrátou vědomí a asfyxií.
Hemoglobinopatie 2: hemoglobiny se zvýšenou afinitou ke kyslíku (s nízkým p50) a toxické Hb
Afinitu Hb pro O2 popisuje tzv. disociační křivka Hb.
Disociační křivka Hb
Z disociační křivky lze odvodit tzv. p50, tedy parciální tlak kyslíku, při němž je saturováno 50% Hb.
Různé typy hemoglobinů (např. HbA, HbF, HbS atp.) mají odlišný tvar disociační křivky a liší se v p50.
Otrava CO
CO má 250x vyšší afinitu k Hb (karboxy-Hb / karbonyl-Hb) než O2. K otravě dochází při nedokonalém spalování a špatné ventilaci (kouřové plyny, koupelny s karmou, garáže)
Klinický obraz:
<10% karboxy-Hb: asymptomatické
10-20% karboxy-Hb: bolesti hlavy
20-30% karboxy-Hb: silné bolesti hlavy, nauzea, zvracení
30-40% karboxy-Hb: poruchy vízu, prekoma až koma
40-60% karboxy-Hb: koma až hluboké koma
>60% karboxy-Hb: exitus
Terapie:
1.Evakuace pacienta
2.100% O2, lépe hyperbarická oxygenoterapie
CAVE: saturace O2 zavádějící, sliznice růžové i při těžké hypoxii (není cyanóza), CO je plyn bez barvy a zápachu
Otrava CO2
CO2 se váže na Hb fyziologický, neboť cca 10% CO2 je transportováno z tkání do plic v podobě karbamino-sloučenin CO2 a Hb (HbNH2 + CO2 HbNHCOO - + H+).
Ke zvyšování koncentrace CO2 v prostředí může docházet v špatně ventilovaných uzavřených prostorách, kde probíhá rozklad organických látek (např. jeskyně, vinné sklepy, odpadní jámy, štoly, sila).
Normální koncentrace CO2 ve vzduchu je 0,03%.
Koncentrace CO2 <5% způsobují únavu, bolesti hlavy, rozmazané vidění, závratě, zrychlené dýchání a pocity tíže na prsou. Koncetrace <5% nejsou patrně přímo toxické, ale uvedené symptomy jsou nejspíše způsobené relativním snížením koncentrace O2 ve vzduchu a z toho plynoucí nižší vazbou kyslíku na Hb.
Koncentrace CO2 >5% jsou již přímo toxické a způsobují smrt asfyxií.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
Hemoglobinopatie 3: methemoglobinémie
Methemoblobin (met-Hb) a jeho enzymatická redukce na hemoglobin (Hb)
Cytochrom b5 reduktáza katalyzuje redukci met-Hb na Hb. Nezbytným kofaktorem těchto reakcí je NADH.
Methemoglobin může být redukován na Hb též pomocí methylenové modři. Methylenová modř však vyžaduje jako kofaktor NADPH, vznikající pentózovým zkratem (vyžaduje tudíž přítomnost funkčního enzymu G6PD (glukózo-6-fosfát-dehydrogenáza). Methylenová modř tak nemůže být použita k redukci met-Hb na Hb u pacientů s deficitem G6PD.
Hemoglobinopatie 3: methemoglobinémie
Methemoglobinémie lze dělít do dvou velkých skupin:
1.Vrozené
2.Získané (toxické), např. nitráty, benzokain
Vrozené methemoglobinémie lze dále dělit na:
1.Mutace genu pro Hb, např. HbM (Milwaukee)
2.Mutace enzymatické dráhy podílející se na redukci methemoglobinu, např. defekt cytochrom-b5-reduktázy
Tíže symptomů u methemoglobinémie závisí na koncentraci methemoglobinu. Koncentrace do 30% má obvykle pouze kosmetický efekt (podobný cyanóze). Koncentrace nad 50% jsou obvykle spojeny s rychlou ztrátou vědomí a asfyxií.
Methemoglobinémie: diagnóza a terapie
Cyanóza nejasné etiologie při normálním pO2 a normální hladině celkového Hb podezření na methemoglobinémii.
Terapie:
-1% roztok methylenové modři 1-2mg/kg i.v. (=cca 10mL 1% methylenové modři i.v. na dospělého člověka)
-Kyselina ascorbová (u pacientů s deficitem G6PD)
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (srpkovitá anémie, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
2. ANÉMIE SPOJENÉ S ÚTLUMEM KRVETVORBY A
DYSERYTROPOETICKÉ ANÉMIE
APLASTICKÉ ANÉMIE (AA)
Aplastické anémie (AA)
Aplastické anémie jsou anémie charakterizované útlumem krvetvorby (jedná se tudíž spíše o aplastické pancytopenie, protože postižena je celá krvetvorba).
Aplastické anémie lze rozdělit na:
1.Vrozené AA
2.Získané AA
Získaná AA se dělí do dvou velkých skupin:
1.Idiopatická / idiosynkratická AA
2.Sekundární AA
Získaná AA
Získaná aplastická anémie je charakterizovaná získaným selháním krvetvorby s aplázií či těžkou hypoplázií kostní dřeně a pancytopenií v periferním krevním obraze.
Diagnostická kritéria těžké aplastické anémie:
Počet retikulocytů <20x109/L
Počet trombocytů <20x109/L
Počet neutrofilních segmentů <0,5x109/L
Buněčnost kostní dřeně <30%
Získaná idiopatická / idiosynkratická AA
Získaná idiopatická AA je diagnóza per exclusionem a pro stanovení této diagnózy je třeba vyloučit sekundární příčiny selhání krvetvorby včetně:
1. AA asociované s virovým onemocnění (hepatitida, mononukleóza)
2. AA po expozici léky, chemickými sloučeninami či radiací
3. Paroxysmální noční hemoglobinurii
3. Hypoproliferační MDS
4. Hypocelulární formy akutních leukémií
5. Některé lymfoproliferativní choroby (lymfomy)
5. Fibrózu kostní dřeně při myeloproliferativním onemocnění
6. Infiltraci kostní dřeně maligním onemocněním
7. Vrozené formy aplastických anémií (viz. dále)
V patofyziologii získané idiopatické / idiosynkratické AA hraje patrně hlavní roli imunitně zprostředkovaná destrukce krvetvorných progenitorů kostní dřeně patologickým klonem T-lymfocytů. Příčina je neznámá.
Získaná idiopatická / idiosynkratická AA
AA se projevuje nejčastěji kožním a slizničním krvácením při trombocytopenii, vzácněji infekcemi. Lymfadenopatie či splenomegalie je extrémně vzácná.
Má typickou bifázickou incidenci. Postihuje mladé lidi (10-25 let) a starší osoby (>60 let). Jedná se o vzácné onemocnění (incidence= 2 per 1 milion).
AA může přejít v akutní myeloidní leukémii či paroxysmální noční hemoglobinurii.
Principem terapie získané idiopatické AA je u starších pacientů (>40 let) imunosuprese (ATG= antithymocytární globulin, CSA= cyklosporin A), u mladších pacientů (<40 let) se dává přednost alogenní transplantaci kostní dřeně.
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání krvetvorby
Mezi vrozené AA patří:
1.Fanconiho anémie (FA)
2.Dyskeratosis congenita (DC)
3.Schwachmann-Diamondův syndrom (SDS)
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání kostní dřeně (inherited bone marrow failure syndromes- IHMFS).
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání krvetvorby
Obecné principy:
1.Vrozené syndromy selhání krvetvorby jsou geneticky podmíněné choroby způsobené vrozenými mutacemi genů udržujících stabilitu chromozomů (FA) či délku telomér (DC, SDS).
2.Selhání kostní dřeně je obvykle pouze jedním ze symptomů těchto onemocnění, která bývají provázena řadou vývojových poruch (zejména skeletálních), malým vzrůstem a kožně-slizničními anomáliemi.
3.Známky selhání krvetvorby se typicky manifestují až v postnatálním období, obvykle v první dekádě, někdy však až v druhé či třetí dekádě života.
4.Vrozené syndromy selhání krvetvorby jsou spojené se zvýšeným (někdy extrémně vysokým) rizikem vzniku sekundárních malignit (leukémie, solidní tumory) v porovnání se zdravou populací.
Principy terapie:
1.Stimulace krvetvorby (androgeny, rekombinantní růstové faktory)
2.Náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně)
3.Imunosuprese (kortikoidy)- spíše doplňkový význam
Fanconiho anémie
Riziko vzniku sekundárních malignit je ve srovnání se zdravou populací extrémně zvýšené: 4000x vyšší riziko vzniku karcinomu genitálního traktu u žen, 800x vyšší riziko vzniku AML, 700x vyšší riziko vzniku karcinomu hlavy a krku.
FA je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (FANCA, FANCC, BRCA2 aj.) podílejících se na udržování integrity chromozomů u FA dochází k extrémně zvýšené lomivosti chromozomů.
Z vývojových poruch je pro FA typická absence palců, absence radií, krátký vzrůst, hyperpigmentace kůže (café-au-lait), hypogonadismus, mikrocefalie (facies Fanconica)
Klinický obraz:
1.Vývojové poruchy
2.Časné selhání krvetvorby (rozvoj AA mezi 3.-14. rokem života)
3.Extrémní riziko vzniku sekundárních malignit
Principy terapie: náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně), stimulace krvetvorby (androgeny)
Dyskeratosis congenita (DC)
Pacienti bez léčby umírají kolem věku 20 let.
DC je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (TERT, TERC, DKC1 aj.) podílejících se na údržbě délky telomér.
Porucha údržby telomér se projevuje jejich extrémním zkrácením (pod 1 percentil zdravé populace). Zkrácení telomér má patrně za následek postupný zánik kompartmentu kmenových krvetvorných buněk. Progredující selhání krvetvorby se typicky manifestuje v druhé dekádě života.
Klinický obraz:
1.Hyperpigmentace, slizniční leukoplakie, dystrofie nehtů
2.Selhání krvetvorby (AA)
3.Zvýšené riziko vzniku sekundárních malignit
Principy terapie: náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně), stimulace krvetvorby (androgeny)
Schwachman-Diamondův syndrom (SDS)
SDS je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (např. SBDS), což vede (podobně jako u DC) k abnormálnímu zkracování telomér.
Pacienti bez léčby se dožívají 30-40 let.
Klinický obraz:
1.Insuficience exokrinní funkce pankreatu
2.Selhání krvetvorby (nejčastěji neutropenie, trombocytopenie, event. AA)
3.Vývojové poruchy (krátký vzrůst, skeletální abnormality)
4.Z neutropenie plynoucí extrémně špatná ústní hygiena (záněty, defekty, kazy, gingivitidy apod.)
5.Zvýšené riziko vzniku akutní myeloidní leukémie
Principy terapie: alogenní transplantace kostní dřeně, stimulace granulopoézy (rekombinantní růstové faktory, např. G-CSF= granulocyte-colony stimulating factor).
ČISTÁ APLÁZIE ČERVENÉ ŘADY (PRCA, DBA)
Izolované (čisté) aplázie červené řady= PRCA (pure red cell aplasia)
PRCA jsou anémie charakterizované útlumem erytropoézy bez postižení ostatních linií hematopoézy.
CAVE: termín aplastická anémie (který by logicky odpovídal výše uvedenému popisu je vyhrazen pro stavy komplexního selhání krvetvorby- tedy pro aplastické pancytopenie).
PRCA lze rozdělit na:
1.Vrozená= DBA (Diamond-Blackfanova anémie)
2.Získané
Získané PRCA se dělí do dvou velkých skupin:
1.Primární / idiopatické
2.Sekundární
Získané PRCA
Získaná primární / idiopatická PRCA je diagnóza per exclusionem a pro stanovení této diagnózy je třeba vyloučit sekundární příčiny selhání krvetvorby včetně:
1. PRCA asociované s virovým onemocnění (zejména parvovirus B19, EBV, hepatititdy)
2. PRCA po expozici léky či chemickými sloučeninami
3. PRCA v rámci systémových chorob pojiva (SLE, RA, SS)
4. PRCA vyvolané protilátkami proti erytropoetinu téměř výlučně u pacientů léčených rekombinantními erytropoetiny
5. PRCA po ABO-inkompatibilní alogenní transplantaci kostní dřeně
6. PRCA asociovaná s thymomem (patologický T-lymfocytární klon)
7. PRCA asociovaná s hematologickými malignitami (CLL, LGL)
V patofyziologii získané primární / idiopatické PRCA hraje patrně hlavní roli imunitně zprostředkovaná destrukce krvetvorných progenitorů kostní dřeně patologickým klonem T-lymfocytů. Příčina je neznámá.
Klinický obraz, diagnostika, principy terapie PRCA
Principy terapie:
1.Vrozená PRCA (=DBA): náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně)
2.Získaná sekundární PRCA: terapie vyvolávající příčiny (zastavení podávání léků asociovaných s PRCA, chirurgické odstranění thymomu, léčba malignity, podávání imunoglobulinů u virových infekcí (parvovirus B19) apod.)
3.Získaná primární idiopatická PRCA: imunosuprese (kortikoidy)
Klinickému obrazu dominuje normocytární normochromní anémie s hlubokou retikulocytopenií.
Diagnostika= per exclusionem (viz. předchozí snímek)
PAROXYSMÁLNÍ NOČNÍ HEMOGLOBINURIE (PNH)
PNH
PNH je získaná klonální porucha krvetvorby projevující se:
1.Hemolytickou anémií
2.Selháním krvetvorby (=sekundární aplastická anémie)
3.Tromboembolickými komplikacemi (PNH= trombofilní stav).
Získaná mutace genu PIG-A v hematopoetické kmenové buňce má za následek kompletní chybění membránových proteinů ukotvených pomocí tzv. GPI kotvy (GPI= glycosyl-phosphoinositol). Mezi GPI-dependentní proteiny patří mimo jiné molekuly také inhibitory komplementové kaskády (CD55/DAF= decay accelerating factor a CD59/MIRL= membrane inhibitor of reactive lysis). Defekt GPI-dependentních molekul lze detekovat na všech krevních buňkách (kromě erytrocytů též např. monocyty či granulocyty)
Následkem defektní inhibice komplementové kaskády dochází k intravaskulární hemolýze. Volný hemoglobin z rozpadlých erytrocytů na sebe váže oxid dusný, což vyvolá spazmy hladkého svalstva (jícnové spasmy) a snížený průtok ledvinami s hrozbou renální insuficience.
Klinický obraz
1. Hemoglobinurie při a krátce po akutní atace hemolýzy.
2. Hemosiderinurie 3-5 dní po atace hemolýzy.
3. Trombóza následkem hemolýzy a spasmů hladkých svalů vyvolaných deplecí NO volným hemoglobinem.
4. Selhání ledvin následkem kombinace nefrotoxicity volného hemoglobinu a sníženého průtoku krve ledvinami (deplece NO).
Hemosiderin v renálních tubulech Hemoglobinurie u pacienta s PNH
PNH
Laboratorní nálezy:
1.Anémie normocytární normochromní
2.Plazmatické železo snížené následkem krevních ztrát při hemoglobinurii
3.Haptoglobin snížený či neměřitelný následkem hemolýzy
4.Počet retikulocytů ZVÝŠENÝ (krvetvorba v kostní dřeni je zvýšená)
5.Přímý Coombsův test NEGATIVNÍ (hemolýza není vyvolaná autoprotilátkou)
6.Bilirubin a LDH zvýšené následkem hemolýzy
Počet erytrocytů s defektem GPI-dependentních proteinů musí být obvykle >15%, abychom mohli uzavřít dg. PNH. PNH klony <15% zřídkakdy způsobují klinické symptomy a vyžadují terapii.
PNH a selhání krvetvorby
Aplastická anémie se u pacientů s PNH velmi pravděpodobně vyvíjí na podkladě T-lymfocyty-mediované imunitně podmíněné destrukce hematopoetických progenitorů s mutací genu PIG-A.
U časti pacientů se získanou idiopatickou aplastickou anémií (AA) lze detekovat malý PNH klon (obvykle <10%).
PNH AA
Na PNH je třeba myslet v rámci diferenciální diagnózy u pacientů se získaným syndromem selhání krvetvorby (= získanou aplastickou anémií= získanou pancytopenií).
PNH a trombóza
Trombóza představuje nejčastější příčinu smrti u pacientů s PNH.
Přežití pacientů s PNH je extrémně variabilní (medián 10-15 let).
Další příčiny úmrtí:
-selhání krvetvorby
-renální insuficience
-přechod do MDS/AML (vzácně)
Principy terapie
1. Jedinou kurativní metodou PNH je náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně, graft-versus-PNH efekt).
3. Recentně zavedenou účinnou terapií (symptomatickou, nikoli kauzální) je inhibice komplementové kaskády pomocí monoklonální protilátky blokující C5 složku komplementu (eculizumab).
2. U pacientů s PNH a selháním kostní dřeně se lze pokusit o imunosupresivní terapii.
KONGENITÁLNÍ DYSERYTROPOETICKÉ ANÉMIE
(CDA)
Vrozené poruchy erytropoézy: kongenitální dyserytropoetické anémie (CDA)
CDA=