Alessandro Amore, MD, PhD SS Dialisi Trapianto

Laboratorio Immunopatologia Renale Ospedale Regina Margherita - Torino

Danno renale acuto nel bambino e conseguenze a distanza

Giorgio TrioloFilippo Mariano et al

Ma facciamo ordine………

Cause di AKI nel paziente pediatricocon particolare riguardo all’età neonatale

Cause più frequenti Conseguenze immmediate

Conseguenze a distanzaIn età giovane adulta

Cause più frequenti di AKI nei bambini

Interventi di cardiochirurgia con by-pass cardiopolmonare

MOF

Sepsi

Tossicità da farmaci e mezzi contrasto

Sindrome da lisi tumorale (fosforo, urico)

Complicanze trapianto midollo

Identificazione AKI: criteri RIFLE e AKIN

Criteri AKIN

Meccanismi patogeneticiresponsabili di AKI

Riassumendo: carenza di ossigeno (ischemia/riperfusione)

Meccanismi patogeneticiResponsabili di AKI

Fattoriemodinamici

Fattoritossici

Carenza ossigenoApoptosi e Necrosi

Rilascio di DAPMS e PAMPS

Carenza di O2 induce alterata ossidazionenei mitocondri

e-

e-e-

e-

O2H2O

H2O

La citocromo C ossidasi metabolizza circa il 90% dell’O2

Complesso I-IV ossidoriduttivo

Carenza di O2 risulta in produzione mitocondriale di ROS

1-2% dell’02 sfugge a questa reazione e induceLa formazione di radicali liberi

e-

e- e- e-

Coenzime QO2

.

www. Danno tubulare ischemico-tossico ……..link……

www.sequele a distanza/danno vascolare.com

Stress sensitive pathways

NF-kB p38 MAPK JNK/SAPK

ROS

p65 p50IkB

InactiveNFkB

p65 p50

IkB phosphorylation

p65 p50

nucleusActive NFkB

CYTOKINESCHEMOKINES

IL1, IL6, IL8TNF

MCP-1

PROCOAGULANTSthrombomodulin

tPAPAI-I

VASOCONSTRICTORSEndothelin 1tromboxane

ADHESIONMOLECULES

VCAM-1ICAM-1

E-selectin

PIKKa

U UU 26S proteasome

degradation

IKKßNEMO

Transcriptional activation of genes for Inflammation,

Cell proliferation /apoptosis

NFkB Activation

IkB IkB

iNOS

ROS e danno tubulare

C Tubulare

ROS

ROSNPDH-ox

NF-kBDanno membrana

Perdita polarità

Necrosi

Perdita Fenotipo e funzione tubulo

Apoptosi

p53

NTA e AKI

Ang II Sclerosi e Fattori flogosiTGFβSmad-7

IR esclerosi

Danno tubulare da carenza O2

o tossici

Ca++

Il calcio stimola la sintesi di renina e prorenina nell’apparto iuxtaglomerulare

Am J Physiol Renal Physiol. 2010 January; 298(1): F1–F11. The role of calcium in the regulation of renin secretion

William H. Beierwaltes

Vacocostrizione e loop di amplificazione diriduzione del GFR

Molti dei stimoli che agiscono sulle cellule tubulari aumentanoIl Ca++ intracellulare con effetti regolatori sul citoscheletro,

sulla polarità espesso induzione di infiammazione

Ca++

Effetti tossici legati ad un aumento del calcio intracellulare

Furosemide

L’impiego di alte dosi di furosemide alterano il trasporto di calcioin cellule tubulari già alterate nella propria funzione

In un tubulo infiammatoil calcio si deposita

CalcificazioniDistrofiche

Sequela a distanza!!!!MA NON LA

PIU’ IMPORTANTE

Meccanismi patogeneticiResponsabili di AKI

Immunita innata

Cooperazione con TLR4

Immunità innata nella AKI e ingresso della sepsi

Gram + Gram -

TLR 4

TLR 2

NF-kBbatterii

LPS

AKICitochine e infiammazione: Ruolo dei Toll-like receptors

monocita

macrofago

Ruolo dei Toll-like receptors nella patogenesi dell’AKI

Ma recentemente si è aggiunto un altro fattore........

Batterico o virale ...che stimola i.......

DNA

RNA

PAMPS(Ag esogeni: virus, batteri, etc)

DAMPS(Ag endogeni: frammenti Membrana

proteine, etc)

TLRs

Sia PAMPS che DAMPS possono promuovere l’attivazioneDei TLR e quidi innescare flogosi

INNESCANO INOLTRE ATTIVAZIONE SISTEMA IMMUNE ADATTATIVO

Sepsi e AKI

I bypass cardiopolmonari amplificano il danno flogisticoPer reazioni di bioincompatibilità

ATTIVAZIONE MONOCITARIA IN CORSO DI BYPASSCARDIOPOLMONARE

Citochineinfiammatorie

strato endoteliale

ICAM-1

VCAM

P-E Selectin

MHC-I

MHC-II

CD11a/CD18

CD11b/CD18

CD40

CD40 L

Monociti

BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC

Richiamo monocitiMacrofagi preattivati

MacrofagiMacrofagi

Neutrofili

Perossidazioneendotelioapoptosinecrosi

LDLoxLp(a) ox

Molecole adesioneChemochineFattori crescita

Macrofagi attivati:Chemochine e richiamo di cellule

Fiammataossidativa Amplificazione

Richiamo monocitiROS

BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC

Cel

lule

mus

cola

ri lis

ceDanno vascolare daBioincompatibilitàda CEC

BIOCOMPATIBILITA’ IN CORSO DI CEC

LEAK SYNDROME DOPO BYPASS CARDIOPOLOMONARE

LEAK SYNDROME DOPO BYPASS CARDIOPOLMONARE

Enhanced production of nitric oxide by blood-dialysis membrane interaction

Amore A, Coppo RJ Am Soc Nephrol 1995; 6: 1278-1286

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 15 30 60

Cuprophan PMMA

AN 69

0102030405060708090

0 5 15 30 60

CuprophanPMMAAN 69

0

5

10

15

20

25

30

0 5 15 30 60

CuprophanPMMAAN 69

NOS activity TNF α

IL-1β

Cuprophan PMMAiNOS mRNA

Thorax 2005;60:265-267 Editorial

Nitric oxide, hypoxia, and superoxide: the good, the bad, and the ugly! RA DWEIK

Necrosi

Apoptosi

Ruolo delle stem cells nei processi riparativi del tubulo

Rilascio microvescicole

microRNAs(miRNAs)

Short interfering RNAs(siRNAs)

RNAdegradation

Chi in prima linea ordina la liberazionedi microvescicole?

Ca++

E ANCORA UNA VOLTA IL CALCIO

Rischio di sviluppo di CDK

Evoluzione di AKI in CKD

Ischemia e collasso glomerulareper costrizione

vasi interstiziali

AKI REGREDISCE SEMPRE CON RESTITUTIO AD INTEGRUM?

Limite critico di danno per cui il danno si cronicizza e lascia reliquati

Soprattutto nei……..

EpidemiologyINFANT MORTALITY, CHILDHOOD NUTRITION, AND ISCHAEMIC HEART DISEASE IN ENGLAND AND WALES

D. J. P. Barker and C. OsmondMRC Environmental Epidemiology Unit, University of Southampton, Southampton General Hospital, Southampton SO9 4XY, United Kingdom

10 May 1986, Pages 1077-1081

IPOTESI DI BARKER

> Mortalità in soggetti adulti con Peso nascita <2500 g

deficit congenito nefroni

con nefromegalia

IPERTENSIONE

ARTERIOSA

E’ ormai documentata la stretta correlazione tra il numero di nefroni presenti alla nascita e il peso neonatale.

Un peso alla nascita <3° percentile si associa a una riduzione di circa il 35% del numero di nefroni alla nascita.

Basso Peso alla Nascita

Ipertensione ed iperfiltrazione glomerulare

Ipertensione sistemica ed albuminuria

Glomerulosclerosi

0

20

40

60

80

100

Dialisi

GFRmicroinfiammazione

Microinfiammazionein uremia e dialisi

CalcificazioniDistrofiche

Persistenza di stress ossidativo

Pediatric Nephrol 2005;20(3):374-9. Cardiovascular disease as a late complication

of renal disease in children. Groothoff JW et al

In genereAKI NEI PAZIENTI PEDIATRICI NON LASCIA

RELIQUATI

Basso peso allanascita

Superamento delpunto di non ritorno di danno

istologico

Persistenza di infiammazione/ossidazione Anomalie displasiche

Sottostanti/Stili di vita

CKD MICSVASCULOPATIA