DR TUĞÇE KALINDANIŞMAN: PROF DR ZEYNEP ŞIKLAR

10.03.2014

Sunum PlanıAdrenal bez fizyolojisi

Adrenal yetmezlik tanımı

Klinik bulgular

Nedenler

Tanı- tedavi

Tanı ipuçları

Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal EksenHipoglisemi,

Hipotansiyon,Cerrahi,

Ateş,Yaralanma

Sirkadiyan düzenleme

Vazopressin

Proinflamatuar sitokinler

Hipotalamus

Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal EksenHipotalamus

CRH

ACTH

Adrenal Kortizol

Hipofiz

Cinsiyet hormonları

Aldosteron

Zona glomerüloza

Zona fasikülata

Zona retikülaris

Adrenal medülla

Korteks

Medulla

Kolesterol

Mineralokortikoid Glukokortikoid Cinsiyet Hormonları

Pregnenolon

Progesteron

DOC

Kortikosteron

18-OH Kortikosteron

ALDOSTERON

17-OH Pregnenolon

17-OH Progesteron

11-Deoksikortizol

KORTİZOL

DHEA

Δ4-Androstenedion

TESTOSTERON

StAR

3βHSD

21-OH

11-OH

18-OH

17-OH

17-OH

21-OH

3βHSD

17,20 liyaz

17,20 liyaz 3βHSD

11-OH

18-OHDHG

17βHSD

Steroid Biyosentez Basamakları

Sodyumu tutup, potasyum ve hidrojen atılımını arttırarak damar içi volümü korumak

ALDOSTERON

KORTİZOL

Glukokortikoid ve Mineralokortikoid Fizyolojik etkileri

•Glukoneogenez ve glukojenolizin uyarılmasında,

•Damar tonusunun sağlanmasında,

•Endotel bütünlüğü ve su dağılımında,

•Katekolaminlere yanıtın sağlanmasında,

•İmmün cevabın düzenlenmesinde etkin

Renin-Angotensin,Potasyum

ACTH

ADRENAL YETMEZLİK TANIMI

Adrenal yetmezlik; Adrenal yetmezlik; adrenal hormonların sentez ve salınımındaki bozukluk

sonucu ortaya çıkan durum

Morbidite ve mortaliteyi azaltmak için hastalığın

erken tanınması çok önemli !

ADRENAL YETMEZLİK BULGULARI

Glukokortikoid yetmezliğine

Mineralokortikoid yetmezliğineCinsiyet hormonları üretiminde değişikliğe

bağlı olarak gelişir

BulgularBirincil (Adrenal bez kaynaklı) ya da santral

(Hipotalamo-hipofizer kaynaklı) olmasına,

Hormonal eksikliğin derecesine,

Akut ya da kronik oluşuna,

Eşlik eden hastalıklara

bağlı olarak farklılık gösterebilir

Huseybe ES. J.Int. Med. 2013Brook C, 2010

Santral Yetmezlik•Büyüme geriliği•Pubertede gecikme•Hipotiroidizm•DIx

Adrenal Adrenal Kriz !Kriz !

Adrenal Yetmezlik Şüphesinde Alınacak Bazal Tetkikler:

KŞElektrolitlerKortizol ACTHPRA, aldosteronDiğer adrenal steroidler için örnek ayır!

LABORATUVAR:Kan şekeri düşüklüğüKortizol ↓ (Bazal ve/veya ACTH ile uyarılmış)ACTH

Birincil nedenlerle olan adrenal yetmezlikte ↑↑Santral nedenlerle olan adrenal yetmezlikte ↓

HiponatremiHiperpotasemiPRA ↑Aldosteron ↓

Adrenal androjenlerde Artış KAHAzalma Hipoplazi, adrenalit

Mineralokortikoid eksikliğinde

Bazal Kortizol <10 µg/dlUyarılmış Kortizol <18µg/dl

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ

Steroidogenez Bozuklukları (KAH)

Çocuklarda primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni:Konjenital adrenal hiperplazi

Yetişkinde primer adrenal yetmezlik;• 2. Dünya savaşından önce en sık neden tüberküloz • Günümüzde, >%80 nedeni otoimmün !

Perry R, JCEM. 2005;90: 3243-3250

Arlt W, Lancet. 2003;361:1881-1893

103 çocuk hasta ile yapılan bir çalışmada;

Kolesterol

Pregnenolon

Progesteron

DOC

Kortikosteron

18-OH Kortikosteron

ALDOSTERON

17-OH Pregnenolon

17-OH Progesteron

11-Deoksikortizol

KORTİZOL

3βHSD

21-OH

11-OH

18-OH

17-OH

17-OH

21-OH

3βHSD

11-OH

18-OHDHG

17,20 liyaz

17,20 liyaz 3βHSD

17βHSD

DHEA

Δ4-Androstenedion

TESTOSTERON

ACTH

X X

KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ

En sık nedeni 21- hidroksilaz (CYP21A2) eksikliği (Tüm KAH ların %95’i)

Yetersiz kortizol sentezi, ACTH artışına yol açarKronik ACTH salınımı bezde hiperplaziye neden olur

JCEM. 2002;87: 4048-4053

Klasik KAH glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği bulguları ile

karşımıza gelebilir!

KusmaPoliuriKilo kaybıHipovolemiHipotansiyonHiponatremiHiperpotasemiHipoglisemi

Genital hiperpigmentasyonKız bebekte kuşkulu genital yapı, erkek bebekte makrogenitalya

Klasik KAH’da..

Androjen Fazlalığı

HiperpigmentasyonAndrojen fazlalığı

46,XX KAH

Kolesterol

Mineralokortikoid Glukokortikoid Cinsiyet Hormonları

Pregnenolon

Progesteron

DOC

Kortikosteron

18-OH Kortikosteron

ALDOSTERON

17-OH Pregnenolon

17-OH Progesteron

11-Deoksikortizol

KORTİZOL

StAR

3βHSD

21-OH

11-OH

18-OH

17-OH

17-OH

21-OH

3βHSD

17,20 liyaz

17,20 liyaz 3βHSD

11-OH

18-OHDHG

17βHSD

DHEA

Δ4-Androstenedion

TESTOSTERON

Tuz kaybı ile gidenTuz kaybı ile giden21 OH eksikliğine bağlı 21 OH eksikliğine bağlı

Klasik KAHKlasik KAH

Steroidogenez BozukluklarıKonjenital adrenal hiperplazi

CYP21A2 (21-hidroksilaz) eksikliği

CYP11B1 (11 beta- hidroksilaz) eksikliği

CYP17 (17 alfa- hidroksilaz) eksikliği

3 beta- hidroksisiterodi dehidrogenaz eksikliği

STAR eksikliği

POR eksikliği

Aldesteron sentezinde sorunCYP11B2 (aldesteron sentaz) eksikliği

Kolesterol biyokimyasında sorunLizozomal asit lipaz eksikliği (Wolman hastalığı)

Smith- Lemli- Opitz sendromu

Kolesterol biyosentezinde

sorun

Kolesterol ester ve trigliserid

hidrolizi bozulur.

İzole MK İzole MK eksikliğieksikliği

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ Patofizyolojik Olarak

Adrenal hasar (enfeksiyon, ilaçlar, otoimmün hasar)

Adrenal Bezin HasarıYenidoğanda görülen bilateral adrenal kanamaAkut enfeksiyona bağlı adrenal kanamaOtoimmünite

İzole / Poliglandüler otoimmün sendromlar

EnfeksiyonTüberküloz

Mantar enfeksiyonu

HIV

CMV

İlaçlarAminoglutamid

Ketokonazol

Etomidat

Adrenal Kanama

• Bakteriyel endotoksinlere bağlı subkapsüler ve bilateral adrenal kanama

• Neisseria menenjiti • S. Pnömonia• S. Aureus• GBS• Psödomonas

• Antikoagülan tedavi

Bilateral adrenal kanama ile giden Waterhouse–Friderichsen sendromu genellikle meningokokal

infeksiyonlardan sonra görülür.

Yenidoğan döneminde edinsel adrenal yetmezliğin en sık nedeni!

Akut adrenal kanama !

Otoimmün Adrenal yetmezlik

Çocuklarda görülen edinsel adrenal yetmezliğin en sık nedeni

Addison hastalığı olarak bilinir

Olguların yarısından fazlasında adrenal korteksin tüm tabakalarına karşı (P450scc, P450c17, P450c21

antijenlerine) oluşan otoantikorlar bulunur

Addison T. On the Constituonal and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. 1855Donohoue PA, Causes and clinical manifestations of primary adrenal insufficiency in children 2014

Otoimmün adrenal

yetmezlik tek başına veya

‘Otoimmün Poliglanduler

Sendromların (OPS)’ bir

parçası olarak ortaya

çıkabilir

Latent dönemi uzundur.

Otoimmün hasar ile adrenal bezin %80-90’ında yıkım olduğunda

semptomlar kendini gösterir.

M Cutolo, Autoimmunity Reviews 13 (2014) 85–89

Bulgular OPS 1 OPS 2Başlangıç Bebeklik erken çocukluk Ergenlik

Cinsiyet Kız= erkek Kızlarda daha sıkKalıtım OR Poligenik Genetik AIRE geni HLA ilişkili

Adrenal yetmezlik %60-86* %70-100

Mukokutanöz kandidiyazis

%73-100* Görülmez

Hipoparatiroidizm %77-89* GörülmezEktodermal displazi %77 GörülmezTip 1 DM %4-18 %41-52

Otoimmün tiroid hastalığı %8-40 %70Alopesi %27 %2Pernisiyöz anemi %12-15 %2-25Otoimmün hepatit %10-25 nadir

Vitiligo %4-13 %4-5Gonadal yetmezlik K : %30-60 E: %7-17 K: %3.5-10 E: %5

Otoimmün adrenal yetmezlik eşlik edebilir!

Otoimmün hastalıklar (KLT, vitiligo, tip 1 diyabet, pernisyöz anemi vs)

Mukokütan kandidiyazisHipoparatiroidi bulgularına

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ

Peroksizomal –metabolik hastalıklar (uzun zincirli yağ asidi birikimi, adrenolokodistrofi)

Peroksizomal Hastalıklar

X geçişli adrenolökodistrofi

Neonatal adrenolökodistrofi

Refsum hastalığı

Zellweger hastalığı

•Peroksizom: •Hücre içi organeli•Çok uzun zincirli yağ asidi β oksidasyonu, safra asidi sentezinde rol alır.

ADRENOLÖKODİSTROFİ (ALD)

X’e bağlı resesif, Adrenal korteks ve santral sinir sisteminde çok uzun zincirli

yağ asidi (VLCFA) beta oksidasyonu ve yıkımında defekt sonucu ortaya çıkan bir bozukluk.

Yağ asitleri birikimi beyinde beyaz cevherde ve adrenal korteksde hücre hasarına yol açar.

Erken çocukluk döneminde adrenal yetmezlik ve ilerleyici nörolojik semptomlar

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ

Anormal adrenal gelişim (hipoplazi)

Anormal adrenal gelişimX’ e bağlı konjenital adrenal hipoplazi (AHC) (DAX-1 defekti)

SF-1 defektine bağlı adrenal hipoplazi

IMAGe sendromu

•Konjenital Adrenal Hipoplazi:• Aile öyküsü• Büyüme geriliği, mental retardasyon• Hipogonadotropik hipogonadizm

Fetal yaşamda adrenal bezin gelişim defektiİnsidansı 12500 doğumda 1

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK NEDENLERİ

ACTH duyarsızlığı

ACTH duyarsızlığıAilevi glukokortikoid eksikliği

3 A sendromu (Adrenal yetmezlik, Akalazya, Alakrima)

Otozomal resesif geçişliAdrenal kortekste ACTH’ya karşı direnç

ACTH’nın bağlandığı reseptörlerde sorun (Melanokortin 2 reseptörü (MC2R), MRAP, STAR, MCM4, NNT gen mutasyonu)

İzole GK eksikliği bulguları görülürSüt çocukluğu ya da erken çocukluk döneminde

hiperpigmentasyon, hipoglisemi, konvulziyon ile başvurur

AİLEVİ GLUKOKORTİKOİD EKSİKLİĞİ

SANTRAL ADRENAL YETMEZLİK

Hipotalamus CRH

ACTH Hipofiz

ADRENAL

•CRH ve/veya ACTH salınımındaki yetersizlik sonucu gelişen kortizol eksikliği esas sorundur.

Kalıtsal santral adrenal yetmezlikler genellikle

erken, süt çocuğu döneminde başlayan

hipoglisemiler ile ilk bulgusunu verir.

Birincil nedenlere göre daha sıktır (15-28/1000)

Santral Adrenal Yetmezlikler

Kortizol ve ACTH düşüktür.

Bulgular primer adrenal yetmezlik ile benzerdir.

Primer adrenal yetmezlikten ayrılan noktalar:

Glukokortikoid yetmezliğine bağlı hipoglisemi dikkat çeken bulgudur.

Mineralokortikoid eksikliği görülmez.

Kortizolün su atılım etkisi ortadan kalktığı için klinik anlamlı dilüsyonel hiponatremi olabilir. Hasta hipovolemik değildir, potasyumu yükselmez.

Hiperpigmentasyon görülmez.

Başka hipofizer hormon eksiklikleri eşlik edebilir ya da hipotalamik bir tümörün etkileri görülebilir (baş ağrısı gibi).

Hipotansiyon nadirdir.

Hipofizer Sebepler (İKİNCİL ADRENAL YETMEZLİK)Doğumsal (Hipofizin gelişim sürecindeki sorunlar)

PROP1 gen mutasyonu

POU1F1 (PIT1) gen mutasyonu

TPIT gen mutasyonu

POMC gen mutasyonu

İdiyopatik izole ACTH eksikliği

KazanılmışBeyin tümörü (Kraniofaringioma)

Beyin kanaması

Beyin ameliyatı

Kranial radyasyon

ÜÇÜNCÜL ADRENAL YETMEZLİKİzole ACTH eksikliği

CRH gen defekti

CRH reseptör defekti

Beynin doğumsal malformasyonlarıSepto-optik displazi

İnfiltratif hastalıklarHemokromatoz, sarkoidoz, langerhans hücreli histiyositoz

Beyin hasarıTümör, hemoraji, ameliyat, kraniyal radyasyon

Hipotalamik CRH salınımının baskılanmasına bağlı parsiyel ACTH eksikliğiGlukokortikoid tedavisi

Megestrol asetat tedavisi

Unilateral kortizol salgılayan tümör rezeksiyonu

ACTH salgılayan tümör rezeksiyonu

Steroid tedavisi alan annenin bebeği

ACTH eksikliği

Diğer hipofiz hormonları eksikliği ile birlikteBüyüme hormonu, prolaktin,

TSH ve gonadotropin salınımında yetersizlik

İzoleGelişimsel defektlere bağlı

İzole ACTH eksikliği

ACTH salgılayan kortikotrop hücrelerin

gelişimsel defekti

Dorothy I. Adrenal Insufficiency: Still a Cause of Morbidity and Death in Childhood. Pediatrics 2007

Adrenal yetmezlik nedeni ile değerlendirilen olgularda ayrıntılı ilaç alım öyküsü sorgulanmalı

GLUKOKORTİKOİD TEDAVİSİNİN KESİLMESİ

Donohoue PA. Adrenal disorders.IN:Pediatric Practice: Endocrinology. Mc Graw-Hill Medical, New York 2009.p.168

Fizyolojik doz: 10-15 mg/m2/g hidrokortizon

Uzun süreli GK kullanımı sonrası tedavinin ani kesilmesi

Kan basıncında düşmeHalsizlik, iştahsızlıkBaş ağrısı, letarji, kusmaAteş

Glukokortikoid çekilme sendromu

Doz kademeli olarak azaltılmalı

(haftalık %25-30)

Sabah kortizolü >10 mcg/dl ise tedavi kesilebilirSperling Pediatric Endocrinology, 2008

Donohoue PA, 2014

The included studies demonstrated that adrenal insufficiency occurs in nearly all patients in the first days after cessation of glucocorticoid treatment for childhood ALL.

The majority of patients recovered within a few weeks, but a small amount of patients had ongoing adrenal insufficiency lasting up to 34 weeks. the exact duration is unclear

In the RCT, the occurrence and duration of adrenal insufficiency did not differ between the prednisolone and dexamethasone arms.

Since no data on the level of the hypothalamus and the pituitary were available we cannot make any conclusions regarding those outcomes. Clinicians should consider prescribing glucocorticoid replacement therapy during periods of serious stress in the first weeks after cessation of glucocorticoid therapy for childhood ALL, to reduce the risk of life-threatening complications.

However, more high-quality research is needed for evidence-based guidelines for glucocorticoidreplacement therapy. Special attention should be paid to patients receiving fluconazole therapy, and perhaps similar antifungal drugs, as this may prolong the duration of adrenal insufficiency.

Çocukluk çağı ALL tedavisinde verilen glukokortikoidin kesilmesini takiben ilk günlerde tüm çocuklarda Adrenal yetmezlik gelişmiş

Büyük kısmı 1-2 haftada düzelirken, az bir kısmında adrenal yetmezlik bulguları 34 haftaya kadar devam etmiş

Prednizolon- deksametazon kullanımının yetmezlik gelişmesinde anlamlı fark bulunmamış

ALL de glukokortikoid tedavisinin kesilmesini takiben ilk haftalarda ciddi stres dönemlerinde glukokortikoid replasman tedavisi düşünülmeli

Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD008727. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia.Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ.

ÇOCUKLARDA ADRENAL YETMEZLİKTE

Primer SantralHipoglisemi + +

Hiponatremi + -

Hiperpotasemi + -

Hiperreninemi + -

Serum kortizol Düşük Düşük

Serum ACTH Yüksek Düşük

ACTH uyarı testine kortizol yanıtı

Zayıf Zayıf

İnsülin / Metirapon / Glukagon testleri

Düşük kortizol/düşük ACTH

CRH testi ACTH artışı (üçüncül yetm.)

Görüntüleme Adrenal patoloji Hipotalamo- hipofizer patoloji

UYARI UYARI TESTLERİTESTLERİ

BAZAL BAZAL DEĞERLERDEĞERLER

TEDAVİ

AKUT YETMEZLİKTE KRONİK DÖNEM YERİNE KOYMA

ACİL TEDAVİ

1. HİDRASYON

Hiperpotasemi varlığına dikkat!

EKG denetimiTedavi ile düzelir. Ancak hayatı tehdit ederse kısa süreli

“dekstroz+insülin” uygulanabilir

Adrenal yetmezlikte olgu hiperpotasemik

olduğundan potasyum hemen verilmemelidir!

Akut yetmezlik tedavisinden sonra 1-3 gün içinde fizyolojik dozlara inilebilir.

2. GK YERİNE KOYMA TEDAVİSİ !

<3 yaş: 25 mg 3 -12 yaş: 50 mg >12 yaş: 100 mg

Kortizolu yerine koyma tedavisi iv hidrasyon tedavisi ile birlikte başlanmalıdır.

Hidrokortizon stres dozunda verilir:

•100-150 mg/m2/gün• 1/4’ü ivp, kalanı infüzyon yada

6 saat ara ile bölünmüş dozlarda~

•Glukokortikoid eksikliğine mineralokortikoid eksikliği eşlik ediyorsa oral fludrokortizon 0.1-0.2 mg/gün

(2 dozda) olarak başlanır

3. MK YERİNE KOYMA TEDAVİSİ !

Etken madde 100 mg hidrokortizonun glukokortikoid etki eşdeğeri

0.1 mg fludrokortizonun sodyum retansiyon etki eşdeğeri

Kortizol (hidrokortizon) 100 mg 20 mg

Prednizolon 20 mg 50 mg

Metilprednizolon 15 mg Etkisiz

Dexametazon 1.5 mg Etkisiz

9-alfa- fludrokortizol asetat

6.5 mg 0.1 mg

Hidrokortizon bulunamadığı durumlarda diğer kortikosteroidler eşdeğer dozlarda uygulanabilir

Dexametazon ve metil prednizolonun mineralokortikoid etkisinin olmadığı

unutulmamalıdır !

İDAME TEDAVİ !

İDAME TEDAVİ !

STRES DURUMUNDA TEDAVİ:

Hafif enfeksiyon/hafif ateşli durum (boğaz ağrısı, burun akıntısı, <38C ateş): Ek doza gereksinim yok

Orta derece stres yaratan ciddi ÜSYE (ayaktan tedavi edilebilecek): Hidrokortizon dozu iki katına çıkılır.

STRES DURUMUNDA TEDAVİ:

Ciddi stres yaratan durumlar (>38°C ateş ve/veya kusma): HK dozu 3-4 katına çıkılır.

Ağızdan alamayanlarda 50 mg/m2 HK im

Kolay alternatif tedavi: <3 yaş: 25 mg 3 - 12 yaş: 50 mg >12 yaş: 100 mg

Her olgunun tanıtım bilekliği, uyarı kartı taşınması ideal

Hekime başvuru!

Tanı ve Tedavide Yardımcı İpuçları 1Durumun acil olup olmadığını belirle!Tanısal kan örneklerini tedavi öncesi almayı unutma! Adrenal yetmezlikteki olgu hiperpotasemik olduğundan

potasyum hemen verme!Tedaviye sonuçları beklemeden başla (özellikle akut yetmezlik

şüphesi varsa)Otoimmün hastalıklar (KLT, vitiligo, tip 1 diyabet, pernisyöz

anemi vd), mukokütan kandidiyazis, hipopatratiroidi bulguları varlığında “otoimmün adrenal yetmezlik” olabileceğini düşün!

Hiperpigmentasyon varsa “primer” adrenal yetmezlik ?!Farmakolojik doz steroid tedavisi alıyorsa tedavide aksama ?

Tanı ve Tedavide Yardımcı İpuçları 2Yenidoğan döneminde, travma öyküsü, antikoagülan kullanımı

varsa, “adrenal kanama” olasılığını,

Cinsiyet Gelişim Sorunu olan olgularda KAH olasılığını,

SSS malformasyonu, hipoglisemi varlığında ACTH eksikliği olasılığını,

İlerleyici nörolojik bozukluklar varlığında ALD olasılığını,

Sepsis, menenjit varlığında “Waterhouse-Friederichsen sendromu olasılığını,

Doğumdan sonra başlayan ve sendromik özellikler gösteren olgularda metabolik hastalık olasılığını

göz ardı etmeyin !

Son Söz..Adrenal yetmezlik hayatı tehdit edici ciddi sonuçlara yol

açabilen, birincil ya da santral nedenlerle ortaya çıkabilen önemli bir hastalık.

Hiperpigmentasyon, yüksek ACTH birincil sorunları düşündürür.

Hiponatremi ve hiperpotasemi mineralokortikoid eksikliği; hipoglisemi glukokortikoid eksikliği açısından uyarıcıdır.

Farklı sistem bulguları adrenal yetmezliğe eşlik edebilir.

Acil yetmezlik varlığında tanı ve tedavi yönetimi çok önemlidir.