Actualización en el tratamiento de

pacientes con hepatitis C

Dr. Alejandro Soza

Profesor Asociado

Departamento de Gastroenterología

Pontificia Universidad Católica de Chile

“There are decades where nothing happens;

and there are weeks where decades happen”

Vladimir Ilyich Lenin

Virus hepatitis C

Carcinoma

hepatocelular

• Crioglobulinemia– Vasculitis

– Neuropatía

– Glomerulonefritis

• Porfiria cutanea tarda

• Liquen plano

• Linfoma no-Hodkin

• Enfs. autoinmunes

• Glomerulonefritis membranoproliferativa

Hepatitis C: Manifestaciones extrahepáticas

Historia natural

Hepatitis C: Mortalidad USA

1990 2000 2010 2030 2040 2050 20602020

10,000

50,000

40,000

30,000

20,000

60,000

Mo

rtalid

ad

an

ual

Año

Hepatitis C

SIDA

Annual age-adjusted mortality rates from hepatitis B and hepatitis

C virus and HIV infections listed as causes of death in the United

States between 1999 and 2007

Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-278©2012 by American College of Physicians

Hepatitis C: Prevalencia por edad (Chile)

González, Soza et al, Annals Hepatol 2005

0.54

0.9

1.52

1.77

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

20-34 35-49 50-64 ≥65

Edad (años)

Pre

vale

ncia

(%)

N: 1115 1.15% (ELISA)

0.83% (RIBA)

0.52% (RNA)

Hepatitis C: Factores de riesgo (Chile)

Soza, Ann Hepatol, 2004

N=147

Muestras confirmadas ISP

Recomendación Chile

• Personas que hayan recibido una transfusión de hemoderivados (o trasplante de órganos) antes de 1996.

• Personas que hayan usado drogas intravenosas.

• Pacientes hemofílicos expuestos a hemoderivados.

• Pacientes sometidos a diálisis.

• Pacientes con elevación persistente de aminotransferasas

• Pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología.

• Pacientes coinfectados con VIH/SIDA.

• Niños nacidos de una madre infectada con VHC.

• Personal de salud expuesto a sangre infectada por vía percutánea o mucosa.

• Parejas sexuales de pacientes infectados.

Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.

Recomendación Chile: Nuevo

Anti-HCV a todas las personas mayores de 45

años una vez en la vida

Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.

Genotipos de HCV en pacientes que

ingresan a tratamiento (Plan Piloto)

2005

N=89

2008

N=113

Soza et al (presented at the Chilean Congress of Gastroenterology 2008)

Evaluación fibrosis

• Información buscada:

– Actividada inflamatoria

(“grado”)

– Magnitud de fibrosis

(“etapa”)

• Bajo riesgo:

– Hemorragia (1%)

Biopsia hepática en hepatitis C

Actividad inflamatoria

• Infiltrado

linfocítico en

zona portal

• Erosión de la

placa

limitante

• Cuerpo

acidófilo

(apoptosis)

Progresión de la fibrosis

F1

F4F3

F2

Fibroscan (elastografía hepática)

• Evalúa superficie de 1 * 4 cm

• Velocidad de propagación de

onda mecánica

• Resultado en kPa

– Cirrosis (F4) > 14 kPa

• Indoloro, rápido (10 min)

• Disponible en Chile

• Requiere 2 h ayunas

• Excelente para diagnóstico de

fibrosis avanzada/cirrosis

• En cirróticos:

– Predice desarrollo várices

– Pronóstico

APRI

Ejemplo: GOT 90 (VN < 30), plaquetas 120.000

<0,5: Descarta fibrosis significativa (F0-F1)

>1,5: Fibrosis significativa (F2-F4)

>2: Cirrosis (F4)

Evaluación inicial

• Genotipo y carga viral

• Evaluar fibrosis

• Función hepática:

– ¿Tiene cirrosis descompensada?

– ¿Ha tenido PBE, ascitis, encefalopatía?

• Inmunidad hepatitis A y B (vacunar)

Evaluación inicial: Cirrosis

• Imágenes (tamizaje HCC)

– Ecografía abdominal: Aprox. inicial

– TAC o RNM: En pacientes con alteraciones en eco o

en cirrosis

• Endoscopía digestiva alta

– Pesquisa de várices

• Vacunas

– Neumococo

– Influenza

Terapia

Respuesta viral sostenida en Chile

(Intención de tratamiento) PEG-RBV

Soza et al, Plan Piloto de Tratamiento Hepatitis C, Congreso Chileno Gastroenterología, 2009

Tratamiento de la hepatitis C

1991 20010

20

40

60

80

100

8-12

SV

R (

%)

15-20

38-43

25-30

50-60

1995 1998

Interferón

standard

(6 m)[1]

Interferón

standard

(12-18 m)[2,3]

Interferón/

RBV

(6-12 m)[3,4] PEG

monoterapia

(6-12 m)[5,6]

PEG/RBV

(6-12 m)[6,7]

2011

70-75

PI + PEG/RBV

(6-12 m)[8-10]

1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.

2015

95 - 100SOF + DCV

Efectos adversos de la terapia

• Síntomas gripales

• Fatiga

• Anorexia/Baja de peso

• Diarrea

• Alopecía

• Insomnio

• Depresión

• Neutropenia

• Trombocitopenia

• Retinopatía

• Tiroiditis de Hashimoto

• Anemia

• Teratogenicidad

• Tos y disnea

• Prurito

• Rash cutaneo

Interferón Ribavirina

Poliproteína HCV

NS5B RNA polimerasa

Proteínas no-estructurales (NS)Proteínas estructurales

proteasa/helicasa polimerasaproteínas de envolturacápside

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3 NS5A

…previrInhibidor de

proteasaEj:

Simeprevir

Paritaprevir

…asvirInhibidor de

NS5AEj:

Daclatasvir

Ledipasvir

Ombitasvir

…buvirInhibidor de

polimerasa (NS5B)

Ej:

Sofosbuvir

Dasabuvir

Rash por telaprevir

(Reproducido con autorización del paciente)

Rash por telaprevir

(Reproducido con autorización del paciente)

Rash por telaprevir

Agosto 2015

Viekira Pak Daclatasvir

Sofosbuvir

AsunaprevirSimprevir

Paciente con

hepatitis C

Ge

noti

poGenotipo 1 Genotipo 3

Cirr

osisCirr

osis Sí SíNo No

Opciones:

SOF + DCV sin

RBV 12 sem

3D 12 sem (Gen

1a con RBV; 1b

sin RBV)

SOF + SMV sin

RBV 12 sem

ASV + DCV 24

sem (sólo Gen 1b)

Opciones:

SOF + DCV + RBV

12 sem

3D con RBV 12 sem

(Gen 1a 24 sem)

SOF + SMV con

RBV 12 sem

Opciones:

SOF + PEG +

RBV 12 sem

SOF + DCV sin

RBV 12 sem

Opciones:

SOF + PEG + RBV

12 sem

SOF + DCV + RBV

24 sem

Cirrosis

decompensada (todos

los genotipos):

SOF + DCV + RBV 12

sem (24 sem en Gen

3)

Algoritmo de tratamiento de primera línea de hepatitis C. Se incluyen genotipos 1 y 3 (> 95% de los pacientes en Chile). Abreviaciones: SOF:

Sofosbuvir 400 mg/d; DCV: Daclatasvir 60 mg/d; ASV: Asunaprevir 100 mg c/12 h; 3D: Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir 150/100/25 mg/d +

dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV: Ribavirina (1000 mg/d en < 75 kg, 1200 mg/d en > 75 kg); PEG: Peginterferón alfa 2a ó 2b; SMV: Simeprevir 150

mg/d. La indicación debe considerar interacciones medicamentosas, función renal, comorbilidades e historia de terapias previas entre otros

factores.

Asunaprevir + daclatasvir

HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir

en pacientes con genotipo 1b

• Doble ciego, controlado por placebo, doble ciego, fase 3

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.

Daclatasvir 60 mg/d; asunaprevir 100 mg c/12 h.

Placebo (n = 102)

Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)

Daclatasvir + Asunaprevir (n = 235)

Daclatasvir + Asunaprevir (n = 205)

Sem 24

Pacientes naive

(N = 305)

Falla a terapia previa

(N = 205)

Ineligibles/intolerantes a

interferón

(N = 235)

Sem12

HCV GT1b

HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.

SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir

Naive90%

(182/203)

Respondedores nulos82%

(98/119)

Respondedores parciales81%

(68/84)

Ineligibles/intolerantes a interferón82%

(192/235)

Fibrosis avanzada/cirrhosis con trombocitopenia73%

(56/77)

Sofosbuvir + daclatasvir

ALLY-1: SOF + DCV + RBV por 12 semanas para

pacientes con cirrisis por HCV

• Naïve o falla previa a tratamiento

Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8.

SV

R12 (

%)

Todos los genotipos

100

60

80

40

20

0

37/45 39/41

8295

Cirrosis avanzada

Post-trasplante

GT1

100

80

60

40

20

0A B C

Child-Pugh

92 94

56

11/12

30/32

9/16

n/N = n/N =

Sofosbuvir + simeprevir

OPTIMIST-1: SMV + SOF por 8 ó 12 sem en pacientes

no cirróticos genotipo 1

• Estudio multicéntrico, randomizado, etiqueta abierta, fase 3

– Características basales: 75% GT1a (41% con Q80K), 73% IL28B no-CC, 18%

negros, 15% hispanos, 30% falla previa, mediana HCV RNA: 6.84 log10 IU/mL

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.

Simeprevir 150 mg/d +

Sofosbuvir 400 mg/d

(n = 155)

Simeprevir 150 mg/d +

Sofosbuvir 400 mg/d

(n = 155)

Genotipo 1, no

cirróticos, HCV RNA

> 10,000 IU/mL

(N = 310)

12 sem8 semOPTIMIST-1 Control histórico

97%

83%

87%

83%

SVR12

OPTIMIST-1: SVR12 por subgrupo

• Seguro, bien tolerado

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.

SV

R1

2 (

%)

100

80

60

40

20

0

SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem

97

85

95

77

97

79

96

73

97

84

9397 97 9796 96

8477

100

92 92

64

112/

115

88/

103

38/

40

40/

52

112/

116

92/

116

44/

46

36/

49

68/

70

56/

67

38/

39

36/

39

43/

43

38/

41

83/

86

72/

86

24/

26

18/

28

54/

56

46/

48

96/

99

82/

107n/N =

Naive Falla previa

Respuesta a terapia

previa

Genotipo

1a 1a + Q80K

1a no Q80K

1b

IL28B Carga viral basal

CC CT TT < 4 x 106

IU/mL≥ 4 x 106

IU/mL

OPTIMIST-2: SMV + SOF por 12 sem en

pacientes cirróticos genotipo 1

• Tasa global SVR12: 83% (histórico

70%)

• Pocos eventos adversos graves (6%)

• Alteraciones de laboratorio leves:

– Aumentos asintomáticos, transitorios de

bilirrubina, amlasa y lipasa

SVR12

12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)

% (n/N) 95% CI

Historia de terapiaprevia

Naive 88 (44/50) 78.0-98.0

Falla previa 79 (42/53) 67.4-91.1

Subgenotipo

1a 83 (60/72) 74.0-92.6

1a with Q80K 74 (25/34) 57.2-89.8

1a without Q80K 92 (35/38) 82.2-100

1b 84 (26/31) 69.3-98.4

IL28B

CC 86 (25/29) 71.9-100

CT 85 (46/54) 74.8-95.6

TT 79 (15/19) 58.0-99.9

Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04.

SVR12

12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)

% (n/N) 95% CI

Plaquetas

< 90,000/mm3 68 (13/19) 44.9-92.0

≥ 90,000/mm3 87 (73/84) 79.1-94.7

FibroScan

> 20 kPa 80 (12/15) 56.4-100

> 12.5 to 20 kPa 100 (11/11) 95.5-100

Paritaprevir/r/ombitasvir

+ dasabuvir ± RBV

Régimen

• Paritaprevir: Inh. proteasa potenciado por ritonavir– Una vez al día

• Ombitasvir: Inh. NS5A

• Dos comprimidos una vez al día– Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d

• Dasabuvir: Inh. no nucleotídico de la polimerasa– Dos tomas diarias

• Bien tolerados• Interacciones medicamentosas ritonavir

MALACHITE-II: OBV/PTV/RTV + DSV + RBV vs

TPV + PR en GT1 con falla previa

• Multicéntrico, abierto, randomizado, fase III

– No cirróticos, 49% con respuesta nula a pegIFN/RBV, 91% IL28B no-

CC, 18% GT1a, 100% blancos, carga viral 6.38 log10 IU/mL

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

25 mg/150 mg/100 mg QD +

Dasabuvir 250 mg BID + RBV

(n = 101)

Telaprevir 750 mg c/8 h +

PegIFN/RBV

(n = 47)

GT1

no cirrosis, falla

previa a

PEG/RBV

(N = 148)

12 sem

PegIFN/RBV

24 or 48

sem*SVR12

99%

66%

P < .001

75

9/ 12

96

26/27

MALACHITE-II: Respuesta por subgrupo

57

4/ 7

75

9/ 12

100

25/25

57

13/13

100

49/ 49

100

19/19

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV Telaprevir + pegIFN/RBV

1a Parcial Nula

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

Genotipo

1b

Tipo de respuesta previa a PEG/RBV

68

27/40

99

81/82

Recaída

n/N =

MALACHITE-II: Calidad de vida y eventos adversos

Componente mental

Alteraciones de laboratorio, % OBV/PTV/RTV + DSV + RBV (n = 101) TPV + PegIFN/RBV (n = 47)

Hemoglobina 8 a < 10 g/dL 4 26

Hemoglobina < 8 g/dL 0 9

ALT > 5 x VMN 1 6

5

0

-5

-10

-15

-20

Me

an

Ch

an

ge

Fro

m

Ba

se

line

(9

5%

CI)

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV TPV + pegIFN/RBV

5

0

-5

-10

-15

-20

Componente físico

TURQUOISE II: Paritaprevir/r/ombitasvir

+ dasabuvir en cirróticos

• Estudio abierto fase 3

• GT1, cirrosis compensada (Child A), DAA naive, ascitis radiológica y várices

permitidas, alb ≥ 2.8 g/dL, bili < 3 mg/dL, AFP ≤ 100 ng/mL, INR ≤ 2.3,

platelets ≥ 60,000 /mL, naïve para DAA

Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV

(n = 172)

Paritaprevir/r/ombitasvir +

dasabuvir + RBV

(n = 208)

Wk 24

Poordad F, et al . N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.

HCV cirróticos Gt 1

(N = 380)

Wk 12

TURQUOISE-II: Respuesta

• Alta SVR12 independiente de

sexo, edad, IMC y carga viral

• Plaquetas < 100,000/mm3:

– SVR 89% a 97%

• Albúmina < 3.5 g/dL:

– SVR 84% a 89%

SV

R1

2 (

%)

n/N =

100

80

60

40

20

0

96

165/172

92

191/208

12 sem 24 sem

P = .09

Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV

Genotipo 3

BOSON: SOF + PegIFN/RBV por 12 sem vs SOF

+ RBV por 16 o 24 sem en gen 2/3

• Estudio multicéntrico, randomizado, abierto:

– Características basales: 92% GT3, 38% IL28B CC, 53% falla

previa, 37% cirrosis

Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.

GT2 Tratados previos con

cirrosis

y

GT3 Naive o experimentados

con o sin cirrosis

(N = 592)

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*

(n = 196)

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*

(n = 199)

Sofosbuvir 400 mg/d

+ PegIFN† + RBV*

(n = 197)

Wk 16Wk 12 Wk 24 SVR12, % (n/N)

GT2 GT3

87

(13/15)

71

(128/181)

100

(17/17)

84

(153/182)

94

(15/16)

93

(168/181)

*RBV: 1000-1200 mg/day. †PegIFN alfa-2a: 180 μg/wk.

Naive Experimentados

BOSON: SVR12 en genotipo 3 según terapia

previa y cirrosis

Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.

58/

70

65/

72

68/

7112/

21

18/

22

21/

23

26/

34

17/

36

30/

35

44/

54

49/

52

41/

54

No cirrosis Cirrosis No cirrosis Cirrosis

8390

96

57

8291

7682

94

47

7786100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

SOF + RBV 16 sem SOF + RBV 24 sem SOF + PegIFN/RBV 12 sem

n/N =

Combinaciones para 2016

- Sofosbuvir + ledipasvir

- Grazoprevir + elbasvir

Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV

Sofosbuvir + Ledipasvir (NS5A) ± RBV en

gen 1 (fase 3)

ION-1: Gen 1 naïve (16% cirrosis): SOF/LDV ± RBV

por 12 sem

Afdahl et al, NEJM Abril 2014

ION-3: Gen 1 naive:SOF/LDV ± RBVpor 8 o 12 sem

SOF/LDV FDC SOF/LDV FDC + RBV

ION-2: Gen 1 falla previa(20% cirrótico): SOF/LDV ±

RBV por 12 o 24 sem

8 sem 12 sem

202/

215

206/

216

201/

216

12 sem 24 sem

102/

109

107/

111

108/

109

110/

111n/N =

209/

214

211/

217

SV

R12 (

%)

12 sem

98 97100

90

60

40

20

0

94 93 95 94 96 99 99

Grazoprevir + elbasvir

Situaciones

• Chequear interacciones con drogas:– Especialmente inh. proteasa

– www.hep-druginteractions.org

– Sofosbuvir / daclatasvir pocas interacciones• NO amiodarona

• Función renal– Sofosbuvir: No usar si Cl creat < 30

– Daclatasvir, inh proteasa: Seguros en falla renal

– PrOD: Seguro en falla renal

• Cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C):– No usar inh de proteasa

• Coinfección con HIV– Terapia igual a monoinfectados (igual resultado)

Ribavirina

• Aún no es posible eliminarla

• Necesaria en pacientes más difíciles de tratar:

– Genotipo 1a

– Cirrosis

– Falla previa a tratamiento

• En general:

– 12 semanas con RBV = 24 sem sin RBV

Hepatitis C: Mensajes

• Cambio en las recomendaciones de tamizaje:– Basado en factores de riesgo (transfusión antes de 1996)

– Screening universal a mayores de 45 años

• Identificar cirrosis– Métodos no invasivos (Fibroscan)

• Nuevas terapias orales– Excelente tasa de curación (>90%)

– Bien toleradas

– Desafío: Mejorar acceso a nuevas terapias para todos

– Priorización (cirróticos, HIV, trasplantados)

Alejandro Soza

hepatitis.cl

Twittter: @AlejandroSoza

asoza@med.puc.cl

Muchas gracias

SAPPHIRE I y II: Genotipo 1, no cirrosis

• Ensayo fase 3, doble ciego, controlado por placebo en pacientes naïve

(SAPPHIRE I) y con falla previa (SAPPHIRE II)

Placebo (n = 158)

Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 473)

Sem 12

Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d; dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV 1000-1200 mg/d.

HCV naïve GT1

(N = 631)

HCV falla previa GT1

(N = 394)

Placebo (n = 97)

Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 297)

Paritaprevir/r/ombitasvir

+ dasabuvir (no cirróticos)

SAPPHIRE-1: GT1 naive no cirróticos:

Paritaprevir/r/ombitasvir

+ dasabuvir + RBV por 12 sem

Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

n/N =455/

473

307/

322

148/

151

SAPPHIRE-2: GT1 falla a tratamiento (49%

respondedores nulos):

Paritaprevir/r/ombitasvir

+ dasabuvir + RBV por 12 sem

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

96 95 98

Total GT1a GT1b

n/N =286/

297

166/

173

119/

123

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

96 96 97

Total GT1a GT1b

SAPPHIRE I y II: Eventos adversos

Eventos adversos

SAPPHIRE I SAPPHIRE II

3 DAA + RBV(n = 473)

Placebo(n = 158)

3 DAA + RBV(n = 297)

Placebo(n = 97)

Cualquiera, n (%) 414 (87.5) 116 (73.4) 271 (91.2) 80 (82.5)

Discontinuación, n (%) 3 (0.6) 1 (0.6) 3 (1.0) 0

Cualquiera serio, n (%) 10 (2.1) 0 6 (2.0) 1 (1.0)

Eventos lab grado 3/4, n/N (%)

ALT 4/469 (0.9) 7/158 (4.4) 5/296 (1.7) 3/96 (3.1)

AST 3/469 (0.6) 3/158 (1.9) 3/296 (1.0) 1/96 (1.0)

FA 0 0 0 0

Creatinina – – 2/297 (0.7) 0

Bilirrubina total 13/469 (2.8) 0 7/296 (2.4) 0

Hemoglobina < 8 g/dL 0 0 1/296 (0.3) 0

Hemoglobina 8-10 g/dL, % 5.8 0 4.7 0

Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.