Abordagem Clínica, Epidemiológica e Laboratorial das Anomalias Congênitas Marcial Francis Galera.

Abordagem Clínica, Abordagem Clínica,

Epidemiológica e Epidemiológica e

Laboratorial das Anomalias Laboratorial das Anomalias

CongênitasCongênitas

Marcial Francis GaleraMarcial Francis Galera

Saram po, Caxum ba,Rubéola, Varicela

Luxação Congênita do Quadril,Anencefalia

Fibrose Cística, Hem ofilia A,Acondroplasia, Distrofia M uscular

DOENÇAS

Causas ambientaisCausas ambientais Causas genéticasCausas genéticas

ambienteambiente XX genótipogenótipo

SaúdeSaúde

D. ambientalD. ambiental

D. genéticaD. genética

D. multifatorialD. multifatorial

DOENÇAS GENÉTICASDOENÇAS GENÉTICAS

DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS;DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS;

DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS;DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS;

DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS;DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS;

DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.

Cariótipo Feminino Normal (46,XX)Cariótipo Feminino Normal (46,XX)

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICASALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

NuméricasNuméricas Número total de cromossomos diferente de Número total de cromossomos diferente de 46.46.

EstruturaisEstruturaisAlteração na estrutura de algum cromossomo.Alteração na estrutura de algum cromossomo.

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASNuméricas - Numéricas - Síndrome de DownSíndrome de DownCariótipo: 47,XX,+21 / 47,XY,+21Cariótipo: 47,XX,+21 / 47,XY,+21

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASNuméricas - Numéricas - Síndrome de TurnerSíndrome de TurnerCariótipo: 45,XCariótipo: 45,X

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASEstruturais - Estruturais - Síndrome do miado do gato Síndrome do miado do gato (5p-)(5p-)Cariótipo: 46,XX,del(5p)Cariótipo: 46,XX,del(5p)

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASABERRAÇÕES CROMOSSÔMICASEstruturais - Estruturais - Síndrome de Wolf-Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-)Hirschhorn (4p-)Cariótipo: 46,XX,del(4p)Cariótipo: 46,XX,del(4p)

DOENÇAS MONOGÊNICASDOENÇAS MONOGÊNICAS

Autossômicas DominantesAutossômicas Dominantes Acondroplasia Acondroplasia Sd. Treacher Collins Sd. Treacher Collins

DOENÇAS MONOGÊNICASDOENÇAS MONOGÊNICASAutossômicas DominantesAutossômicas Dominantes

Neurofibromatose tipo INeurofibromatose tipo I

Síndrome de WaardenburgSíndrome de Waardenburg

Autossômicas RecessivasAutossômicas Recessivas Síndrome de Hurler Síndrome de Hurler Anemia Anemia FalciformeFalciforme

Autossômicas RecessivasAutossômicas Recessivas

Ligadas ao X DominanteLigadas ao X DominanteRaquitismo resistente àRaquitismo resistente à Vitamina DVitamina D

Ligadas ao X DominanteLigadas ao X Dominante

Ligadas ao X RecessivaLigadas ao X RecessivaDistrofia Muscular de DuchenneDistrofia Muscular de Duchenne

Ligadas ao X RecessivaLigadas ao X Recessiva

DOENÇAS DOENÇAS MITOCONDRIAISMITOCONDRIAIS Oftalmopatia de Oftalmopatia de LeberLeber

DOENÇAS MULTIFATORIAISDOENÇAS MULTIFATORIAIS

Fatores ambientais e genéticosFatores ambientais e genéticos

Defeito de Fechamento do Tubo Defeito de Fechamento do Tubo Neural;Neural;Cardiopatias Congênitas;Cardiopatias Congênitas;Estenose Hipertrófica do Piloro.Estenose Hipertrófica do Piloro.

DOENÇAS MULTIFATORIAISDOENÇAS MULTIFATORIAISDefeito de Fechamento do Tubo NeuralDefeito de Fechamento do Tubo Neural

Por que estudarPor que estudar

doenças genéticas / doenças genéticas /

anomalias congênitas?anomalias congênitas?

Declínio da importância dosfatores ambientais (agentes

infecciosos)

Maior concentração dos óbitos no período perinatal

Repercussão importante nas taxas de mortalidade infantil (< 1 ano)

• A.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticosA.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticos

• 37% das admissões hospitalares pediátricas37% das admissões hospitalares pediátricas

• Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das outras causas)outras causas)

• Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: 4,5)4,5)

• Maior custo de internaçãoMaior custo de internação

MORBIDADEMORBIDADE

ClowClow 19731973 CanadáCanadá 3333

HallHall 19781978 U.S.A U.S.A 4040

DayDay 19731973 U.S.A U.S.A 4949

BarreiroBarreiro 19761976 ArgentinaArgentina 2424

CarnevaleCarnevale 19851985 MéxicoMéxico 2525

PenchaszadechPenchaszadech 19791979 VenezuelaVenezuela 1010

PintoPinto 19941994 BrasilBrasil 2323

Autor Autor anoano paíspaís% sobre% sobre

total de internaçõestotal de internações

Anomalias Genéticas / Congênitas X Hospitais PediátricosAnomalias Genéticas / Congênitas X Hospitais Pediátricos

MORTALIDADE INFANTILMORTALIDADE INFANTIL

ANOANO A.C.A.C. CAUSACAUSA

19801980

19901990

20002000

13%13%

5ª5ª

4ª4ª

2ª2ª

DATASUS

Mortalidade infantil atribuída aos Mortalidade infantil atribuída aos defeitos congênitos – 20%defeitos congênitos – 20%

DEFEITOS CONGÊNITOS DEFEITOS CONGÊNITOS EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Causas das anomalias congênitasCausas das anomalias congênitas

Anomalias cromossômicas:Anomalias cromossômicas:

•6 a 7% dos zigotos;6 a 7% dos zigotos;

•50% dos abortos;50% dos abortos;

•5% dos natimortos;5% dos natimortos;

•0,5 a 0,6% dos nascidos vivos.0,5 a 0,6% dos nascidos vivos.

Anomalias CromossômicasAnomalias Cromossômicas 0,50 %0,50 %

Gene Autossômico DominanteGene Autossômico Dominante 0,70 %0,70 %

Gene Autossômico RecessivoGene Autossômico Recessivo 0,25 %0,25 %

Gene Ligado ao Sexo (X)Gene Ligado ao Sexo (X) 0,07 %0,07 %

Herança MultifatorialHerança Multifatorial

2,00 %2,00 %

INCIDÊNCIAS DE PATOLOGIAS INCIDÊNCIAS DE PATOLOGIAS GENÉTICAS EM RECÉM-NASCIDOS VIVOS.GENÉTICAS EM RECÉM-NASCIDOS VIVOS.

EPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITASEPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS

• É o estudo da distribuição e determinantes de É o estudo da distribuição e determinantes de

doença entre populações;doença entre populações;

• Estudo das manifestações da doença e suas Estudo das manifestações da doença e suas

associações.associações.

ECLAMCECLAMC(ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE (ESTUDO COLABORATIVO LATINOAMERICANO DE

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS)MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS)

Programa de investigação clínica e epidemiológica das Programa de investigação clínica e epidemiológica das anomalias do desenvolvimento que opera com anomalias do desenvolvimento que opera com nascimentos hospitalares em países latino-americanos.nascimentos hospitalares em países latino-americanos.

• Início – 01 de julho de 1967.Início – 01 de julho de 1967.• Programado como investigação dos fatores de risco na Programado como investigação dos fatores de risco na causalidade das malformações, com metodologia caso-causalidade das malformações, com metodologia caso-controle.controle.

2,44% de MF em RN vivos2,44% de MF em RN vivos

3,79% de MF em NATIMORTOS3,79% de MF em NATIMORTOS

ECLAMC (1987)ECLAMC (1987)INCIDÊNCIA X VIGILÂNCIAINCIDÊNCIA X VIGILÂNCIA

NO BRASILNO BRASIL

• Política visando o atendimento às anomalias congênitas é urgente por sua crescente importância.

• OMS – modificações nos serviços de saúde necessários ao atendimento da população, desviando o foco de doenças agudas para o manejo dos problemas crônicos.

AÇÕES GOVERNAMENTAISAÇÕES GOVERNAMENTAIS

• Programa Nacional de Imunização.

• Fortificação das farinhas com ácido

fólico.

• Campo 34 da DNV – permite que sejam

registradas, de forma sistemática, as

anomalias congênitas ao nascimento.

CAMPO 34CAMPO 34

QUAL A MAGNITUDE DO QUAL A MAGNITUDE DO

PROBLEMA??PROBLEMA??

Uma vez conseguido isso, o Uma vez conseguido isso, o

próximo passo será estudar próximo passo será estudar

as medidas de prevenção.as medidas de prevenção.

PREVENÇÃOPREVENÇÃO

PrimáriaPrimária - pré-concepcional e evita a ocorrência do - pré-concepcional e evita a ocorrência do

defeito congênito;defeito congênito;

SecundáriaSecundária - pré-natal e evita o nascimento de um feto - pré-natal e evita o nascimento de um feto

com defeito congênito;com defeito congênito;

TerciáriaTerciária - pós-natal e evita as complicações dos - pós-natal e evita as complicações dos

defeitos congênitos melhorando suas possibilidades de defeitos congênitos melhorando suas possibilidades de

sobrevida assim como sua qualidade de vida.sobrevida assim como sua qualidade de vida.

OUTRO ENTRAVE:OUTRO ENTRAVE:

Implantação da Política de Implantação da Política de

Genética Médica no SUS Genética Médica no SUS

ainda não foi implementado!ainda não foi implementado!

Determinação do diagnóstico e Determinação do diagnóstico e conseqüente definição do prognóstico;conseqüente definição do prognóstico;

Apoio aos pais e familiares;Apoio aos pais e familiares;

Estabelecer o prognóstico familialEstabelecer o prognóstico familial (Aconselhamento Genético).(Aconselhamento Genético).

OBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃOOBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃOGENÉTICO-CLÍNICAGENÉTICO-CLÍNICA

ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICO

DIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICADIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICA

SUSPEITARSUSPEITAR

Doença GenéticaDoença GenéticaQUANDO SUSPEITAR ?QUANDO SUSPEITAR ?

HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATALHISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL

Consangüinidade;Consangüinidade;Outros afetados, por doença genética, na Outros afetados, por doença genética, na

família;família;Fatores de risco maternos (exposição a Fatores de risco maternos (exposição a

teratógenos, patologias crônicas)teratógenos, patologias crônicas)

Doença GenéticaDoença GenéticaQUANDO SUSPEITAR ?QUANDO SUSPEITAR ?

HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATALHISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL

Atividade fetal;Atividade fetal;Apresentação e tamanho do feto;Apresentação e tamanho do feto;Alteração no volume do líquido amniótico.Alteração no volume do líquido amniótico.

DADOS DE NASCIMENTODADOS DE NASCIMENTO

Condições gerais;Condições gerais;Boletim de Apgar;Boletim de Apgar;Anormalidades de tamanho;Anormalidades de tamanho;Anormalidades do tônus;Anormalidades do tônus;Sinais/sintomas neurológicos e/ou Sinais/sintomas neurológicos e/ou

metabólicos inexplicados;metabólicos inexplicados;Presença de anomalias congênitas.Presença de anomalias congênitas.

QUANDO SUSPEITAR ?QUANDO SUSPEITAR ?

EXAME FÍSICOEXAME FÍSICO

GeralGeralMorfológicoMorfológico

(antropometria e descrição detalhada do (antropometria e descrição detalhada do

fenótipo).fenótipo).

ANOMALIAS CONGÊNITASANOMALIAS CONGÊNITAS

QUANDO SUSPEITAR ?QUANDO SUSPEITAR ?

Alterações estruturais ou metabólicas presentes ao Alterações estruturais ou metabólicas presentes ao nascimento que podem ser geneticamente nascimento que podem ser geneticamente determinadas ou resultado da influência ambiental determinadas ou resultado da influência ambiental durante a vida fetal ou embrionária (Apgar & Stickle, durante a vida fetal ou embrionária (Apgar & Stickle, 1986).1986).

3 - 5% dos recém-nascidos apresentam pelo menos 3 - 5% dos recém-nascidos apresentam pelo menos uma anomalia menor presente ao nascimento.uma anomalia menor presente ao nascimento.

MENORESMENORES

MAIORESMAIORES

ANOMALIAS MENORESANOMALIAS MENORES

São alterações estruturais freqüentes que São alterações estruturais freqüentes que

não produzem alterações significativas na não produzem alterações significativas na

saúde ou comprometimento social.saúde ou comprometimento social.

Prega palmar transversal únicaPrega palmar transversal única ClinodactiliaClinodactilia

ANOMALIAS MENORESANOMALIAS MENORES

Causa desconhecida – 50 a 60%Causa desconhecida – 50 a 60%

Anomalias menores Anomalias menores

Presentes em 14% dos recém-nascidosPresentes em 14% dos recém-nascidos

90% dos recém-nascidos com três ou mais 90% dos recém-nascidos com três ou mais

anomalias menores - têm anomalia maior.anomalias menores - têm anomalia maior.

ANOMALIAS MAIORES ANOMALIAS MAIORES

Têm conseqüências médicas e Têm conseqüências médicas e sociais;sociais;

Requerem atenção médica;Requerem atenção médica;

Geralmente deixam seqüelas.Geralmente deixam seqüelas.

ANOMALIAS MAIORES ANOMALIAS MAIORES

Fenda labial Hemangioma Atresia de duodeno e esôfago

METODOLOGIAMETODOLOGIA

História familiarHistória familiar Exame genético-clínicoExame genético-clínico Exame físico geral;Exame físico geral; Descrição detalhada do fenótipo;Descrição detalhada do fenótipo; Exame antropométrico;Exame antropométrico; Análise dos padrões dermo-papilares;Análise dos padrões dermo-papilares; Documentação fotográfica.Documentação fotográfica. Exames complementaresExames complementares

Criança com Criança com Dismorfias múltiplasDismorfias múltiplas

Obter anamneseObter anamnese

Realizar exame morfológicoRealizar exame morfológico

Reconhece uma síndrome?Reconhece uma síndrome?

SIMSIM

Confirmação Confirmação laboratorial, quando laboratorial, quando

possívelpossível

SIMSIM

possívelpossívelORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICO

NÃONÃO

Escolher sinais Escolher sinais maiores (ganchos)maiores (ganchos)

NÃONÃO

Pesquisa na Pesquisa na literaturaliteratura

NÃONÃO

SIMSIM NÃONÃO

possívelpossível

SIMSIM NÃONÃO

NÃONÃO

SIMSIM NÃONÃO

METODOLOGIAMETODOLOGIAPESQUISA NA LITERATURAPESQUISA NA LITERATURA

LivrosLivros Artigos científicosArtigos científicos Atlas de síndromesAtlas de síndromes Site:Site:www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?

db=OMIMdb=OMIM Programas:Programas: LDDBLDDB LNDBLNDB POSSUMPOSSUM

SIMULAÇÃOSIMULAÇÃO

SIMULAÇÃOSIMULAÇÃOLuxação do CristalinoLuxação do Cristalino

AracnodactiliaAracnodactilia

EscolioseEscoliose

Dilatação da AortaDilatação da Aorta

LISTA DE SINAISLISTA DE SINAIS

•Luxação do Cristalino;Luxação do Cristalino;•Aracnodactilia;Aracnodactilia;•Escoliose;Escoliose;•Dilatação da aorta.Dilatação da aorta.

PROGRAMA LDDBPROGRAMA LDDB

Exames complementaresExames complementares

Métodos de diagnóstico por imagem:Métodos de diagnóstico por imagem:

Radiografia simples;Radiografia simples;

Tomografia Computadorizada;Tomografia Computadorizada;

Ressonância Magnética;Ressonância Magnética;

Ultra-som.Ultra-som.

Exames complementaresExames complementares

Laboratoriais:Laboratoriais:Hematologia;Hematologia;Bioquímica;Bioquímica;Citogenética Clássica e Molecular;Citogenética Clássica e Molecular;Biologia Molecular.Biologia Molecular.

ANÁLISE CROMOSSÔMICAANÁLISE CROMOSSÔMICAMATERIAL:MATERIAL:•LINFÓCITOSLINFÓCITOS•MEDULA ÓSSEAMEDULA ÓSSEA•FIBROBLASTOS DE PELEFIBROBLASTOS DE PELE•VILOSIDADES CORIÔNICASVILOSIDADES CORIÔNICAS•LÍQUIDO AMNIÓTICOLÍQUIDO AMNIÓTICO•TECIDO TUMORALTECIDO TUMORAL•RESTOS OVULARESRESTOS OVULARES

MÉTODOS DE COLORAÇÃO:MÉTODOS DE COLORAÇÃO:•COLORAÇÃO CONVENCIONALCOLORAÇÃO CONVENCIONAL•BANDAS G, Q, R.BANDAS G, Q, R.•FISHFISH

CCAARRIIÓÓTTIIPPOO

CROMOSSÔMOS HUMANOSCROMOSSÔMOS HUMANOSBANDASBANDAS

Cariótipo Masculino Normal (46,XY)Cariótipo Masculino Normal (46,XY)

ESTUDOS BIOQUÍMICOSESTUDOS BIOQUÍMICOS

•TESTES QUALITATIVOS DE URINA;TESTES QUALITATIVOS DE URINA;•CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS;CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS;•CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS;CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS;•CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES;CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES;•DOSAGENS PLASMÁTICAS;DOSAGENS PLASMÁTICAS;•ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA;ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA;•ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.

ESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULARESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULAR

Estratégia por análise direta:Estratégia por análise direta:Gene seqüenciado e mutações restritas.Gene seqüenciado e mutações restritas.

Exemplo: Acondroplasia (Exemplo: Acondroplasia (FGFR3FGFR3))

Estratégia por análise indireta:Estratégia por análise indireta:Gene mapeado e não seqüenciado / gene muito Gene mapeado e não seqüenciado / gene muito extenso / sem mutações prevalentes.extenso / sem mutações prevalentes.Exemplo: Doença policística renal tipo adultoExemplo: Doença policística renal tipo adulto

Reação em Cadeia da Polimerase Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)(PCR)

Aplicação:Aplicação:•Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus, Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus,

bactérias, protozoários;bactérias, protozoários;•Detecção de fragmentos cromossômicos (Y);Detecção de fragmentos cromossômicos (Y);•Detecção de rearranjo gênico (LMC, Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcrabl/bcr; 9/22); 9/22)•Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)•Detecção de deleções (FC - Delta F508)Detecção de deleções (FC - Delta F508)•Determinação de vínculo biológicoDeterminação de vínculo biológico

DOENÇAS INFECCIOSASDOENÇAS INFECCIOSAS

•CMVCMV•ClamídiaClamídia•EBVEBV•Hepatite B, CHepatite B, C•Herpes 1 e 2Herpes 1 e 2•HIVHIV•ListerioseListeriose

•HPVHPV•ParvoviroseParvovirose

•RubéolaRubéola•LuesLues

•ToxoplasmosToxoplasmosee

•VaricelaVaricela

•Fibrose CísticaFibrose Cística•Anemia FalciformeAnemia Falciforme•AcondroplasiaAcondroplasia•Distrofia muscularDistrofia muscular•EIMsEIMs•Coréia de HuntingtonCoréia de Huntington•Osteogênese ImperfeitaOsteogênese Imperfeita

•CranioestenosesCranioestenoses•Displasias Displasias

EsqueléticasEsqueléticas•FenilcetonúriaFenilcetonúria

•Síndrome do X FrágilSíndrome do X Frágil•Hemofilia AHemofilia A

•Neurofibromatose INeurofibromatose I•HACHAC

AVALIAÇÃO EMAVALIAÇÃO EMGENÉTICA CLÍNICAGENÉTICA CLÍNICA

Determinação do diagnóstico e Determinação do diagnóstico e conseqüente definição do conseqüente definição do prognóstico;prognóstico;

Apoio aos pais e familiares;Apoio aos pais e familiares;

Estabelecer o prognóstico familial Estabelecer o prognóstico familial (Aconselhamento Genético).(Aconselhamento Genético).

OBRIGADOOBRIGADOfgalera@uol.com.brfgalera@uol.com.br

Abordagem Clínica, Epidemiológica e Laboratorial das Anomalias Congênitas Marcial Francis Galera.

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