Post on 27-Feb-2019
08.06.2015
1
Patomorfologia
Wykład 26
prof hab. n. med. Andrzej Marszałek
Patomorfologia wykład 26
• patologia nienowotworowych chorób:
– mięśni
– kości
choroby mięśni
mięśnie • → typu I (czerwone) włókna kurczące się wolno (dużo
mitochondriów bardzo dużo mioglobiny); więcej enzymów cyklu Krebsa (aerobic oxidation) niż we włóknach “szybkich”; praktycznie niewidoczne w rekacji na ATPazę alkaliczną
• → typu II (białe) włókna “szybkie”; szybsze i silnijesze skurcze; glikoliza szlakiem Embden-Meyerhof (beztlenowa); hormony androgenowe powodują ich przerost, długotrwały spoczynek powoduje ich selektywny zanik
• u ludzi wszystkie mięśnie “mieszane”; proporcje uwarunkowane genetycznie
mitochondria enzymy oksydacyjne
ATPaza mioglobina + lipidy
glikogen skurcz
typ I +++ +++ + +++ + WOLNY
typ II + + +++ + +++ SZYBKI
dystrofie mięśniowe • postępujące osłabienie mięśni szkieletowych • zmiany pierwotne w mięśniach lub wtórne do unerwienia • pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;
stale postępujące • morfologia:
– zmiany degeneracyjne włókien mięśniowych – aktywność regeneracyjna – postępujące włóknienie – “naciekanie” mięśnia przez tłuszcz – BRAK zapalenia
08.06.2015
2
dystrofia mięśniowa Duchennea (1)
(progressive muscular dystrophy//DMD) • miopatia niezapalna • poważna, postępująca i zawsze śmiertelna, • początek do 4rż • wrodzona, związana z chr Xp21, • DMD oraz dystrofia Beckera (BMD) występują 1/3.500
mężczyzn (± mukowiscydoza) • ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych
ludzkich genów → 2,4x106 par zasad) zlokalizowany na chr X, koduje b. duże białko (427kD)
dystrofia mięśniowa Duchennea (2)
• chłopcy cierpią na postępujący zanik mięśni (głównie obręczy miednicy i barkowej)
• ⇒ wywołana przez brak dystrofiny (białko cytoszkieletu po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej, połączone z białkami integralnymi; odpowiedzialne za właściwości mechaniczne oraz „giętkość” błony komórkowej w czasie skurczu i rozkurczu)
• DMD - brak dystrofiny • BMD – mniejsze niż prawidłowo ilości dystrofiny • DMD - 33% nowe mutacje • 33% mutacje u matki • 33% rodzinna (więcej niż 1 pokolenie)
dystrofia mięśniowa Duchennea (3)
zmiany patologiczne: • → nieustająca degeneracja • → przetrwałe “wysiłki” naprawy i regeneracji • → postępujące włóknienie • ⇒ postępujący spadek liczby włokiem mięśniowych + ↑przybytek włóknisto-tłuszczowej tk. łącznej
• ⇒ wczesny rozwój włóknienia endomysialnego
dystrofia mięśniowa Duchennea (4)
klinicznie (rozpoznanie) • → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej we krwi
+ biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne nawet in utero)
• → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej ⇒ stwierdzane u do 75% matek nosicielek)
dystrofia mięśniowa Duchennea (5)
klinika (obraz): • prawidłowy wzrost do 1 rż → od 18 m.ż. 50% pacjentów
nie może chodzić → osłabienie mięśni proksymalnych oraz rzekomy przerost mięśni łydek
• przykurcze przy krótkim unieruchomieniu
• ponad 90% pacjentów od 11 r.ż. porusza się na wózku
• od 15r.ż. pacjenci przykuci do łóżka • obniżona inteligencja (20% ma lekkie upośledzenie)
• śmierć zwykle ok 17 rż. (→ niewydolność oddechowa,
zaburzenia rytmu serca)
dystrofia mięśniowa Beckera
• → łagodniejsza postać DMD
• → późniejszy początek
• → w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci chodzą
• → 95% przeżywa powyżej 21 r.ż.
08.06.2015
3
dystrofia miotoniczna (1)
• → najczęstsza postać dystrofii mięśniowej u dorosłych • → przetrwały skurcz i twardość mięśnia (miotonia)
+ postępujące osłabienie i męczliwość mięśni
• → występowanie 14/100.000; AD
• → gen → 19q13.3 (DMKP, białko kinazy zależnej od cAMP → pobudzenie sarcolemmy z powodu fosforylacji kanałów jonowych) – w większości przypadków związane z 1 mutacją
• → spodziewany (antycypacja) ⇒ wcześniejszy początek oraz nasilenie objawów w kolejnych pokoleniach → niestabilny segment genetyczny (powtórzenia CTG; zamiast 30 powtórzeń è do kilku tysięcy)
dystrofia miotoniczna (2)
patologia: • duża zmienność objawów nawet u tego samego
pacjenta)
• zanik włókien typu I oraz przerost włókien typu II • jądra obecne “w środku” • „koliste” włókna w reakcji na ATPazę • niezbyt widoczna martwica oraz regeneracja
dystrofia miotoniczna (3)
klinicznie: • 3 typy:
– wrodzona – klasyczna (początek u dorosłych) – z niewielkimi objawami i późnym początkiem
dystrofia miotoniczna (3a)
– wrodzona • tylko u potomstwa kobiet z objawami miotonii
dystroficznej • u noworodków obserwuje się osłabienie mięśni,
ale miotonia jest niewielka lub jej całkowicie brak (pojawia się później)
• upośledzenie umysłowe
dystrofia miotoniczna (3b)
– klasyczna (początek u dorosłych) • osłabienie i sztywność mięśni głównie w
dystalnych częściach kończyn • zawsze zajęte mięśnie twarzy (znaczne opadanie
powieki) oraz żwacze • dodatkowo zaćma oraz zmiany osobowościowe • u części pacjentów zajęte także mięśnie gładkie
(przewód pokarmowy, pęcherzyk żółciowy, macica, serce [zaburzenia rytmu])
– niewielkie objawy i późny początek
miopatie wrodzone
• ⇒ nieprawidłowości tylko we włóknach typu I
• ⇒ przeważają włókna typu I (bo: brak rozwoju włókien typu II)
• ⇒ bez zmian degeneracyjnych (aktywnych) w mięśniach → brak podwyższenia poziomów kinazy kreatyninowej
08.06.2015
4
miopatie wrodzone
Central core disease • wrodzona hypotonia + osłabienie mięśni proksymalnych • obniżenie odruchów głębokich • opóźniony rozwój motoryczny • postać sporadyczna/AR/AD • siła mięśniowa nigdy nie będzie prawidłowa patologia: • dominują włókna typu I • zmiany degeneracyjne w części centralnej (utrata organelli z lub bez
dezorganizacji miofibrylli) [jak w odnerwieniu ale bez innych podobnych objawów]
• na obwodzie jest OK
miopatie wrodzone
Rod (Nemaline) myopathy • wtręty we włóknach mięśniowych • struktury rod-shaped • grupa schorzeń:
– wrodzone (hypotonia, opóźnione kamienie milowe rozwoju motorycznego, różne nasilenie + kyphoscoliosis; u części także zmiany mięśni twarzy, gardła, szyi)
– późny początek (dzieciństwo/dorośli; zmiany degeneracyjne części mięśni + podwyższenie poziomy kinazy kreatyninowej)
patologia: • dominują włókna typu I • struktury rod-shaped (wtręty powstające z linii Z)
miopatie wrodzone
Central nuclear myopathy (myotubular myopathy)
• grupa chorób
• AR/AD? związane z chr X
• w ciężkich postaciach zgon w okresie noworodkowym (niewydolnośc oddechowa)
miopatie zapalne
a. dermatomyositis b. polymyositis c. inclusion body myositis patogeneza: • podłoże autoimmunologiczne • po zakażeniu wirusowym • obecne autoprzeciwciała • uszkodzenie mięśni spowodowane przez limfocyty
cytotoksyczne lub angiopatię związną z dopełniaczem
miopatie zapalne
dermatomyosistis: • najczęstsza postać zapalenia mięśni u dzieci • nacieki limfocytarne (głównie komórki B) – wokół naczyń • wysoka proporcja CD4+/CD8+ • zaburzenie osi komórki T pomocnicze, komórki B i
makrofagi • autoAb przeciw Mi-2 (helikaza jądrowa) + p155 +p140
08.06.2015
5
miopatie zapalne
dermatomyosistis: • brak limfocytów w mięśniach niezajętych
• ⇒ uszkodzenie wywołane pierwotnie przez przeciwciała
przeciw mikrokrążeniu mięśniowemu + dopełniacz
• ⇒ niedokrwienie pojedynczych włókien mięśniowych (na obwodzie pęczków oraz przy przegrodach) mikrozawały, oraz wtórne zapalenie
miopatie zapalne
polymyosistis • HLA 1(MHC) é ekspresji • bezpośrednie uszkodzenie mięśni przez komórki T
cytotoksyczne (CD8+) [na sarkolemmie ekspresja antygenów MHC HLA 1]
• brak mikroangiopatii • zdrowe włókna mięśniowe otoczone przez komórki T
(CD8+) oraz makrofagi ⇒ degeneracja włókien mięśniowych (martwica) + regeneracja
miopatie zapalne
zapalenie mięśni z wtrętami • najczęstsza miopatia po 60rż. • przyczyna ???? • morfologicznie: wakuole obrzeżone
(fosforylowane białko tau – β-amyloid, TDP-43, jak w ch. Alzheimera)
• nacieki zapalne + włóknienie endomysium + zastępowanie mięśnia tk. tłuszczową MIASTENIA GRAVIS
myasthenia gravis
morfologia: • żadnych zmian patognomonicznych • bardzo obfite nacieki limfocytarne (czasem) • czasem zanik włókien typu II (poważne przypadki) • złogi IgG + dopełniacz (złącze nerwowo-mięśniowe) • EM: uszkodzenie złącza nerwowo-mięśniowego
(wygładzenie) CHOROBY METABOLICZNE
08.06.2015
6
osteoporosis • zmniejszona wytrzymałość kości • zmniejszona masa kości (gęstość) → zwiększenie porowatości
kośćca → złamania (1,5 mln/rok/USA), głównie: kręgi oraz biodro • w USA > 10 mln pacjentów (8 mln ♀ i 2 mln ♂), i dodatkowo 18 mln
ma zmniejszoną masę kostną
Def.: • → zmniejszenie masy kości (gęstości) lub obecność złamań z
powodu kruchości • → u większości kobiet kryteria (+) od 70 – 80 r.ż.
osteoporoza • konsekwencje:
→ w USA ok 300.000 złamań stawu biodrowego/rok (ryzyko ok 14% u 50-letnich białych ♀ oraz ok 5% ryzyka u ♂;
Afroamerykanie o 50% mniejsze ryzyko) ↓
zakrzepica żył głębokich ↓
zatorowość płucna (20-50%) ↓
5-20% śmiertelność (w 12 m. po zabiegu chirurgicznym)
osteoporoza • → złamania kompresyjne kręgów 700.000/rok (mniejsze
znaczenie kliniczne; część bezobjawowa) → mnogie → obniżenie wzrostu, kyphosis, ból, zaburzenia biomechaniczne grzbietu, choroba “restrykcyjna płuc” (odc. piersiowy) lub objawy brzuszne: zaparcia, wzdęcia, szybkie uczucie sytości (odc. lędźwiowy)
• • → złamania nadgarstka → ok. 250.000/r • → inne złamanie (np. kk. ramieniowa, miednica) →
300.000/r
osteoporoza pierwotna:
– postmenopauzalna – starcza
wtórne: – ch. endokrynologiczne:
• hyperparathyroidisms • hypo/hyperthyroidisms • hypogonadism • guzy przysadki • DM t. 1 • ch. Addisona
• nowotwory: – szpiczak – carcinomatosis
wtórne (cd): – leki:
• przeciwkrzepliwe • chemoterapia • kortykosterydy • przeciwpadaczkowe • alkohol
– ch. przew. pokarmowego:
• niedożywienie • zesp. złego wchłaniania • niewydolność wątroby • niedobór wit. C/D • idiopatyczne
osteoporoza inne: - osteogenesis imperfecta - unieruchomienie - ch. płuc - homocystynuria - niedokrwistość inne: • demencja • choroba Parkinsona • multiple sclerosis
osteoporoza ►szczyt gęstości kości → wczesny okres dorosłości (stały
m/m 30 a 45rż., później – zwiększona resorpcja kości w stosunku do tworzenia) → geny, styl życia, odżywianie
• → cz. wrodzone to 50 do 80% gęstości kości, prawdopodobne geny: – rec. dla wit. D – kolagen typu I – rec. estrogenowy – IL-6 – IGF-I – locus na chr. 11 → związany ze zwiększoną
gęstością kości (szczególnie u pacjentów z mutacją LRP5 [białko związane z rec. dla LDL])
08.06.2015
7
osteoporoza ► rola hormonów: • estrogeny • androgeny • wit. D • PTH • produkowane miejscowo
– IGF-I oraz II – TGF-β – PTHrP – interleukin – prostaglandin – TNF – oraz cytokin (RANK oraz ligand osteoprotegeryn)
osteoporoza
inne przyczyny: • niedobór Ca w czasie wzrostu • niedobór Ca u dorosłych
rekomendowane 1000-1200 mg/d; <400mg/d → niewystarczająca dla kośćca → wtórny hyperparathyroidism
• niedobór wit D (starsi, życie na Północy, złe odżywianie, złe wchłanianie, przewlekłe choroby wątroby, przewlekła niewydolność nerek) hyperparathyroidizm wyrównawczy
• odstawienie estrogenów
osteoporoza
inne przyczyny: • aktywność fizyczna
(bezczynność, unieruchomienie, porażenia vs. sportowcy)
• choroby przewlekłe (odżywienie + zmniejszenie aktywności fizycznej + czynniki wpływające na przebudowę kości)
• leki • palenie tytoniu (→ toksyczny wpływ na osteoblasty;
modyfikacja aktywności estrogenów; + efekty wtórne: choroby płuc, zmniejszenie aktywności, złe odżywienie oraz leki [np. glukokortykoiy])
osteoporoza morfologia: • w kości beleczkowej, gdy osteoklasty zniszczą beleczki,
uniemożliwiają jej odbudowę (→ szybka utrata kości) • w kości kortykalnej, wzrost aktywności przebudowy
powoduje zwiększenie porowatości • mikrozłamania (zapadanie się kręgów) • cienka kora • poszerzenie kanałów Haversa • ↓ poziomów estrogenów → ↑ wydzielanie IL-1
(stymulacja napływu I aktywności osteoklastów)
KRZYWICA/OSTEOMALACIA
krzywica i osteomalacja
• niedobór/oporność na witaminę D • niemożność mineralizacji kości I chrząstki • niedorozwój szkliwa, • poszerzenie na granicy tworzenia kości/zębiny • opóźnione wyrzynanie zębów, próchnica, uszkodzenia
szkliwa
• zaburzenia wzrostu kości
08.06.2015
8
NIEPRAWIDŁOWOŚCI GRUCZOŁÓW PRZYTARCZOWYCH
przytarczyce:
• - powstają z 3 i 4 (5 i 6) łuków skrzelowych • - każda ø 3-4mm o masie ±35 mg
HYPERPARATHYROIDISM ("stone and bone disease")
• pierwotny – 80-85% gruczolaki (”pojedynczy gruczoł") – 10-15% rozrost (”mnogie, zwykle wszystkie) – do 1% rak przytarczyc – pacjenci MEN I (80% szansy w ciągu życia) – pacjenci MEN II (ok. 20% szansy…)
• <1% jatrogenne: • → hypercalcemia wywołana przez PTH-rP (parathyroid-
hormone-like activity) wydzielana przez nowotwory (np. rak płaski płuca) → "pseudohyperparathyroidism"
pierwotna nadczynność przytarczyc
• objawy: – é Ca w surowicy (obecnie najczęstsze) – zaburzenia (depresja, psychozy) – kamienie nerkowe (dawnej, najczęstszy objaw) – nephrocalcinosis (zwapnienia przerzutowe BM
cewek) – zmiany kostne
• osteomalacia, • uogólniony wzrost aktywności osteoklastów • zmiany torbielowate "osteitis fibrosa cystica", "von Recklinghausen's
disease of bone", lub "brown tumors" (zmiany odracalne!!!)
– ekstremalnie: calciphylaxis (przerzutowe wapnienie w skórze)
pierwotna nadczynność przytarczyc
• objawy: – wrzody żoładka
(5%; hypercalcemia powoduje wzrost wydzielania gastryny)
– nadciśnienie (50%, wyleczalne jeśli nerki bez zaburzeń)
– pancreatitis (czasem)
– pseudogout (czasem)
pierwotna nadczynność przytarczyc
histologia: – cienka kora – osteopenia, – w jamie szpikowej tkanka włóknisto-
naczyniowa – zmiany krwotoczne (+ ich organizacja) – torbiele rzekome – guz brunatny
08.06.2015
9
zaburzenia wrodzone
wrodzone i rozwojowe zaburzenia kości
• osteogenesis imperfecta • osteopetrosis • cleidocranial dysplasia (dysostosis) • achondroplasia • fibroosseus diseases • cherubism
osteogenesis imperfecta • samoistna kruchość kości • choroba łamliwych kości “brittle bone disease”
• choroba wrodzona (heterogenna grupa)
• nieprawidłowa synteza kolagenu typu I
(zmniejszone ilości prokolagenu → OI typ I)
• delecje i mutacje genów (łańcuchy α1 oraz α2) dla kolagenu typu I → OI typ II, III oraz IV
osteogenesis imperfecta • uogólniona osteoporoza + cienkie/smukłe kości
(↑ tendencji do patologicznych złamań; ulegają wyleczeniu z wytworzeniem nadmiaru kostniny)
• kości długie z wąskimi i źle ukształtowanymi elementami kości kortykalnej zbudowanej z niedojrzałej kości (kość gąbczasta)
Osteogenesis imperfecta • objawy obecne od chwili gdy dziecko zaczyna
chodzić → “fragile as a china doll”
• Cienkie kości, zdeformowana czaszka + błękitne twardówki oka + głuchota (mnogie złamania)
• nadmiernie ruchome stawy + cienka przezroczysta skóra + wady zastawek serca
• także nieprawidłowe powstawanie zębów: dentinogenesis imperfecta (głównie zęby mleczne)
Osteogenesis imperfecta
• w typie I OI: hypoplazja zębiny i miazgi (zęby nieprawidłowe + niebiesko-żółtawe
• 4 typy: – typ I najczęstszy
(niebieskie twardówki, łamliwość kk + głuchota) – typ II najcięższy (złamania in utero) – typ III część zmian widoczna przy urodzeniu, później
zaburzenia się nasilają (zaburzenia wzrostu, nieprawidłowe zęby)
– typ IV podobny do I, prawidłowa twardówka; delikatne włókienka kolagenu (nieprawidłowy cross-linking)
08.06.2015
10
Osteopetrosis (marmurkowatość kości/choroba Albers-Schönberg) • nadmierna gęstość kości (jak kamień) ale mechanicznie
słabe + zmniejszenie jamy szpikowej (→ niedokrwistość) • upośledzenie remodelowania (aktywność osteoklastów)
– pozostawanie elementów kości błoniastej + chrząstki – brak prawidłowej budowy przynasad kości – pogrubiała kora
Osteopetrosis • grube części korowe, zmniejszone jamy szpikowe, • pozostałości kości gąbczastej, • brak wykształcenia kości blaszkowatej, • prawie zawsze obecne ogniska chrząstki
• opóźnione wyrzynanie zębów
Osteopetrosis • po wyrznięciu się zębów często następuje zapalenie
kości okostnej • kości długie z poszerzonymi przynasadami (“Erlenmeyer
flask”) • w rtg → brak różnic między korą jamą kostn
(niewidoczne korzenie zębów) • zmiany częściej w żuchwie niż szczęce • 2 typy:
– postać wczesna (AR), mnogie złamania + wczesny zgon (przed pokwitaniem)
– postać łagodna → (AD), czasem niewielkie objawy + późne rozpoznanie
cleidocranial dysplasia (dysostosis)
• wiele kości (głównie czaski + brak obojczyka + nieprawidłowości uzębienia)
• AD • płaska czaszka, • przetrwałe ciemiona + niezarośnięte szwy • wysokie i wąskie łuki podniebienne + niedorozwój
szczęki • przetrwałe zęby mleczne + niewyrznięte zęby stałe • dodatkowe zęby
Absence of clavicles in cleidocranial dysplasia allowing shoulders to be brought forwards.
Achondroplasia • najczęstsza postać karłactwa (K = 125 cm, M = 131 cm) • bez upośledzenia umysłowego, • prawidłowa długość życia • nieprawidłowe kostnienie na podłożu chrzęstnym
(defekt/brak strefy kostnienia na granicy chrząstki w nasadach oraz w kościach czaszki → spłaszczenie twarzy)
• ale kostnienie na podłożu błoniastym bez zaburzeń, okostna prawidłowa → kości bardzo krótkie oraz grube
• czasem tułów i czaszka “duże” ale kości długie krótkie , czasem skrzywienie kręgosłupa
• AD lub nowa mutacja (najczęsciej)
08.06.2015
11
DYSPLAZJA WŁÓKNISTA KOŚCI
dysplazja włóknista kości
• etiologia ???
• mieszanina tkanki łącznej i kości
• u 5% pacjentów → zesp. McCune-Albright (zmiany kostne + przebarwienia skóry + zaburzenia endokrynologiczne)
dysplazja włóknista kości
postać monostotic • częstsza niż polyostotic • 2 i 3 dekada, M=K • zwykle od dzieciństwa do okresu młodzieńczego
• kończyny > żebra > czaszka (szczęka > żuchwa)
dysplazja włóknista kości
• objawy: – bolesna, asymetryczna zmiana → na rtg może imitować torbiel
– w czaszce zwykle na powierzchni bocznej
dysplazja włóknista kości
morfologia: • zastąpienie prawidłowej kości przez tkankę
“włóknistą” (czasem o dużej komórkowości, czasem z obfitym kolagenem) z wyspami beleczek metaplastycznej kości (nieregularna, gruba kość beleczkowa + osteoid)
• czasem obecne osteoklasty i osteoblasty
dysplazja włóknista kości postać polyostotic • K:M = 3:1 • 25% pacjentów ze zmianami w połowie kośćca • głównie kości długie szkieletu (kk dolne), rzadziej
czaszka, kręgi, żebra, miednica • Może zajmować jeden segment kości, lub jedną stronę
ciała • rozpoznanie w dzieciństwie
(złamania patologiczne zdeformowanych kości), • czasem zmiany café au lait (“coast of Maine”) ⇒ zesp. Albright (zaburzenia ednokrynologiczne → akromegalia, zesp. Cushinga, hyperthyroidism, krzywica oporna na wit. D)
08.06.2015
12
cherubism (1) • rzadka, AD, M:K = 2:1 • w wieku 2-4 lat, bolesne, zwykle asymetryczne
powiększenie żuchwy (rzadziej szczęki), które ustaje w wieku lat 7, później ustąpienie deformacji twarzy
• charakterystyczne “pełne” policzki • “oczy zwrócone do niebios” • przedwczesna utrata zębów mlecznych oraz brak
rozwoju wielu stałych • w rtg mnogie przezierne zmiany
Cherubism (2) morfologia: • komórkowa i unaczyniona tkanka łączna + liczne
komórki olbrzymie