ШИЗОФРЕНІЯ

ЛекторК.м.н. ст.н.с. Нагібін Василь

Базисні функції психіки (вищої нервової

діяльності)СПРИЙНЯТТЯ

ПАМ`ЯТЬ

АФЕКТ (ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС)

МИСЛЕННЯ

Патологія психіки (вищої нервової

діяльності)ПОРУШЕННЯ СПРИЙНЯТТЯ

ПОРУШЕННЯ ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ

ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ

ПОРУШЕННЯ МИСЛЕННЯ

Ейган Блейлер(1857-1939)

Еміль Крепелін(1856-1926)

Крепелін використовував

термін рання деменція (dementia praecox)

Блейлер вперше застосував термін шизофренія

ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν -

«розум»)мульфакторне психічне захворювання, що

характеризується порушенням процесів мислення та емоцій

ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.

«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та

Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна)

КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ

НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,абулія

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

ФармакологичніБіохімічніРегістрація потенціалів (ЕЕГ та ін.)Моделі на тваринах (поведінкові тести,

моделювання стресу)Генетичні модифікації тваринПовногеномний пошук асоціаційПозитронно-емісійна томографія

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МОДЕЛІ ШИЗОФРЕНІЇ - НАУКОВИЙ ПРОРИВ У ВИВЧЕННІ ЕТІОЛОГІЇ ТА ПАТОГЕНЕЗУ

ЗАХВОРЮВАННЯ

ПОВЕДІНКОВІ ТЕСТИ ГЕНЕТИЧНІ МАНІПУЛЯЦІЇ

+

Поведінкові тести у лабіринтах

Розроблялися для вивчення просторового запам’ятовування, але пізніше почали використовуватися для оцінки дослідницької\уникаючої поведінки

ТИГМОТАКСИС

В лабіринтах головним чином вивчається рівень тривожності, як фактора, що пригнічує мотивацію та розлади волі (абулія)

Рух тварини переважно відбувається в постійному контакті з стінкоюкамери, «притискання до стінки».

Elevated plus maze:нормальна дослідницька

поведінка

Morris water navigation task:тигмотаксис та боязкість відплити

на відкрите місце

Morris water navigation task:навчання переборює тигмотаксис

у здорових щурів

ШИЗОФРЕНІЯ (від грец. σχίζω - «розколюю» і φρήν -

«розум»)мульфакторне психічне захворювання, що

характеризується порушенням процесів мислення та емоцій

ПОЗИТИВНІ СИМПТОМИ: марення, галюцинації та ін.

«4 А»: зниження Аффекту, Аутизм, порушення Асоціацій та

Амбівалентність (емоційна, вольова, інтелектуальна)

КОГНІТИВНІ ПОРУШЕННЯ

НЕГАТИВНІ СИМПТОМИ: апатія,абулія

Дослідження тигмотаксису

Це не тільки модель навчання, а й показник рівня тривожності, як переживання, що не дозволяє адекватно виконувати завдання

Але при шизофренії головним фактором, щоперешкоджає виконуватизавдання є негативнісимптоми: апатія, абулія

«Puzzle box arena» для тестування вольових здібностей у мишей

1. НЕЙРОТРАНСМІТЕРИ:1.1 Дофамінова теорія1.2 Глутаматна теорія

1.3 Серотонінова теорія1.4 Інші нейротрансмітери (кінуреніни…)

2. МІЖНЕЙРОНАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ:2.1 Кількість міжнейрональних контактів

(шипики, ген DISK)2.2 Дзеркальні нейрони

2.3 Нейрони фон Економо2.4 Нейрони Кахаля-Ретціуса

3. А також:3.1 Патологія імунної системи, кишківника

3.2 Окисний стрес

ТЕОРІЇ ПАТОГЕНЕЗУ ШИЗОФРЕНІЇ

Дофамінова теоріяРецептори дофаміну

Сигнальні каскади, що активуються дофаміновими рецепторами

Дофамінова теорія

Генетичні поліморфізми

:Akt (PKB)

асоціюються із

захворюванням на

шизофренію згідно даним

GWAS

Дофамінова теоріяГенетичні

поліморфізми:COMT

Але GWAS були не завжди• Типові антипсихотики (раніше – великі

транквілізатори) – селективні антагоністи D2 дофамінових рецепторів

• Атипові антипсихотики - неселективні

Дофамінергічні шляхи• Нігростріарний (екстрапірамідна система, рухи)

– хвороба Паркінсона, алкогольна абстиненція• Мезокортикальний (мотивація, емоції) – тут

зниження дофаміну дає негативні симптоми

Мезолімбічний (нагорода, задоволення) – тут підвищення дофаміну у хворих на шизофренію

Глутаматна теорія

Глутаматна теорія

Антагоністи NMDA рецепторів викликають схожі на шизофренію когнітивні розлади

На позитивні симптоми глутаматергічні препарати не впливають

Глутаматна теорія:

Пре-синаптичне гальмуванн

я

Поліморфізми саме в рецепторах, що знаходяться на пресинаптичній мембрані (переважно, метаботропні) асоціюються із захворюванням. Вони регулюють зворотній зв’язок та пригнічення викиду глутамату

Solute carrier, або Excitatory amino-acid transporter,

глутаматний транспортер (SLC1A1, EAAT1)

Підвищена експресія при шизофренії, знижена - при депресивних розладах

ЕКСАЙТОТОКСИЧНІСТЬЗагибель нейрону від надмірного збудження,

що реалізується переважно через кальцієвепере-навантаження

Головний медіатор, що опосередковує ексайто-токсичність є глутамат

Поліморфізми GAD1(глутамат декарбоксилаза)

Глутамат

Гама-аміно масляна кислота (ГАМК)

GAD

Основні механізми

епігенетичних змін:

метилювання генів та модифікація

гістонів (ацетилювання, метилювання,

фосфорилювання, тощо)

Епігенетичні зміни гену GAD1Метилювання та ацетилювання гістонів

Метилювання ДНК метилтрансферазою

ДНК-метилтрансфераза, глутаматне збудження та нестача гальмівного

медіатору ГАБА

Близька до глутаматної теорії кінуренова гіпотеза

Кінуренова кислота є ендогенним антагоністом NMDA-рецепторів та посилює дофамін-ергічну активність

Ендоканабіоїдна система

Похідні арахідонової кислоти спричинюють пресинаптичне гальмування через активацію протеїнкіназ і Kir.

• В експериментах з мишами у відкритому полі та в експериментах на соціалізацію відсутність CB1 рецепторів на глутаматергічних нейронах знижує активність по вивченню нових об’єктів

та соціалізацію й підвищуєагресивну поведінку.А на ГАМК-ергічних –навпаки.Вони впливають натривожність, як регуляторповедінки

Ендоканабіоїдна система

Ендоканабіоїдна система

Показана асоціація поліморфізмів гену канабіоїдного рецептору 1

(CNR1) з шизофренією

Disrupted in Schizophrenia 1 and 2

(DISC1 та DISC2)

Disrupted in Schizophrenia 1 and 2

(DISC1 та DISC2)

Клітина Кахаля-Ретціуса

Santiago Ramón y Cajal(1852-1934)

Магнус Густав Ретціус

(1842-1919)

• Розташовані переважно в корі та гіпокампі

• Глутаматергічні (мала кількість ГАМК-ергічних)

• Мають на своїй поверхні СВ1-рецептори

• Продукують рілін

РІЛІНГлікопротеїн позаклітинного матрикса;Регулює міграцію нейронів в ембріогенезі (семафорин);Забезпечує ріст аксонів;Відіграє роль у довготривалій потенціації та синаптичній пластичності

РІЛІНПоліморфізми асоціюються з шизофренією;Знижена експресія мРНКу шизофреників;

Маєепігенетичнурегуляцію черезМетилюванняділянок гену

Нейрони фон Економо

Constantin von Economo (1876–1931)

Володимир Олексійович Бец(1834–1894)

Нейрони фон ЕкономоУ людини локалізуються в передній поясній корі та центрі мови;

Переважно у вищих ссавців та у тварин з великим мозоком;

Основна функція: забезпеченняШвидкого зв’язку між віддаленимивідділами мозку;

Характеризуються переважноглутаматергічністю

Нейрони фон Економо та шизофренія

• Acta Neuropathol. 2010 Jun;119(6):771-8.• Von Economo neuron density in the

anterior cingulate cortex is reduced in early onset schizophrenia.

• Brüne M, Schöbel A, Karau R, Benali A, Faustmann PM, Juckel G, Petrasch-Parwez E.

Позитронно-эмиссионная томография

Фиксируется потребление радиоактивно меченной глюкозы (или других веществ) при разных стимулах

Маловивчені нейрони, що відповідають за ЕМПАТІЮ – здатність відчувати емоції, що спостерігаються у іншого, співчувати.Розрізняють когнітивну емпатію, що заснована на навчанні та емоційну.

При шизофренії емпатія, як і решта емоційних функцій,

знижена

Моделі емпатичної поведінки

Моделі емпатичної поведінки

Нейрони фон Економо та шизофренія

• Mirror neuron deficit in schizophrenia: Evidence from repetition suppression.

• Möhring N, Shen C, Hahn E, Ta TM, Dettling M, Neuhaus AH.

• Schizophr Res. 2015 Oct;

Дисконнектом – порушення зв’язків у нервовій системі

Дякую за увагуДякую за увагуСпівчуття іншим «тренує» нейрони, Співчуття іншим «тренує» нейрони, зниження функції яких зниження функції яких

продемонстроване при шизофреніїпродемонстроване при шизофренії