ΙΟΙ

Ιοί→βέλος, δηλητήριοvirus →δηλητήριο

Ορισµοί:

α. 1957 Lwoff: οντότητες µε πιθανή ενδοκυττάριο δράση που έχουν 1.ένα συγκεκριµένο τύπο νουκλεϊκών οξέων2.που πολλαπλασιάζονται και σχηµατίζουν πανοµοιότυπο γενετικό υλικό µε το αρχικό τους3.που δεν αναπτύσσονται και δεν διαιρούνται όπως τα φυσιολογικά κύτταρα και4.δεν έχουν δικό τους ενεργειακό σύστηµα

β. στοιχεία γενετικού υλικού που καθορίζουν µέσα σε άλλα κύτταρα τον αναδιπλασιασµό τους και την βιοσύνθεσή του βιολογικού µηχανισµού που θα τα µεταφέρει σε άλλα κύτταρα

γ. Luria 1967 ο πιο γενικά αποδεκτός ορισµός

Οι ιοί είναι οντότητες, το γένωµα των οποίων αποτελείται από νουκλεϊνικά οξέα και αναγεννάται µέσα σε ζωντανά κύτταρα, χρησιµοποιώντας τον φυσιολογικό µηχανισµό βιοσύνθεσης του ξενιστή. Προκαλούν την σύνθεση στοιχείων απαραίτητων για την µεταφορά του γενετικού τους υλικού σε άλλα κύτταρα

όλοι οι «ορισµοί» είναι περιγραφικοί και αυτό γιατί δεν ξέρουµε τι είναι και ποια είναι τα όρια των ζωντανών οργανισµών

Τι είναι ζωντανός οργανισµός;

Ζωντανός οργανισµός είναι το µοναδικό στοιχείο µε συνεχόµενη γενεαλογική και χαρακτηριστική εξελικτική πορεία

∆ηλαδή: η µονάδα του οργανισµού θα πρέπει να έχει ιστορική συνέχεια και λειτουργική ανεξαρτησία

Τα κύτταρα σε πολυκυττάρια συστήµατα δεν πληρούν τις προϋποθέσεις

Οι ιοί;

Οι ιοί βρίσκονται το µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα αδρανείςχωρίς καµία λειτουργικότητα

Μπορούν όµως να ενεργοποιηθούν σε µικρό χρονικό διάστηµα →γρίπη 1918 στην Ασία→20 εκατοµµύρια νεκροί

Είναι υπεύθυνοι για τους µισούς θανάτους και ασθένειες τωνανθρώπων, καθώς επίσης και για εκατοντάδες ασθένειεςφυτών και µικροβίων

Για το κοµµάτι που αφορά την Φαρµακολογική θεώρηση ιοίθεωρούνται σύµπλοκα ΝΑ/πρωτεϊνών µε υψηλή δοµική οργάνωση

Κατηγορίες

•Ιοί που προσβάλλουν τα Βακτήρια (για κάθε βακτήριο υπάρχει ο αντίστοιχος βακτηριοφάγος)

•Ιοί που προσβάλουν τα Φυτά (κυρίως ανθοφόρα, πατάτες, φασόλια, καπνό, ζαχαροκάλαµο)

•Ιοί που προσβάλλουν τα Ζώα και τον Άνθρωπο

∆οµή του ΗIVΠως µοιάζουν οι ιοί

∆οµή του influenza

Επιµόλυνση ιστοκαλλιέργειαςκαθαρισµός →

οργανωµένα σωµατίδια µε γενετικό υλικό στη µέση

που περιβάλλεται µε πρωτεΐνες που αποτελούν την πρωτεϊνικήκάψουλα

και έχουν εξωτερική µεµβράνηπου είναι γνωστή σαν ιικόςφάκελος(λιπίδια +γλυκοπρωτείνες)

virions:τέλεια σωµατίδια µεµολυσµατική δράση

Πως µοιάζουν οι ιοί;

Ιοί που προσβάλλουν τα ζώα και τον άνθρωπο

∆ιαφορετικοίτύποι

↓διαφορετικοίστόχοι

↓διαφορετικόςτρόποςπροσβολής

Ιός Polio

Εισέρχεται από το ΓΣ

↓προσβάλλει λεµφαδένες

↓αίµα

↓ΚΝΣ

↓παράλυση

Μεταδίδεται µε:συνουσία, µετάγγιση αίµατος, χρήση σύριγγαςAIDS

Μοριακή Βιολογία Ρετροϊών: →RNA →DNA* →RNA →πρωτεΐνη

Μεγάλη πρόοδος σε µικρό διάστηµα

AIDS:Aquired ImmunoDeficience SyndromeHIV: Human Immunodeficiency VirusΣτόχος: κυρίως τα Τ4 λεµφοκύτταρα

ΘΕΩΡΙΑ

ΠΡΑΞΗ

Τ λεµφοκύτταρα25.000 φορές µεγέθυνση

1.Είσοδος

2.Μεταγραφή

3.Ενσωµάτω-ση στον πυρήνα

4.Έκφραση-Βιοσύνθεση

5.Λύση

Είσοδος του ιού στον ξενιστή

*gp41:καταλύτης

Σχηµατισµός τωνώριµων ιικών σωµατιδίωνλαµβάνει χώρα στην κυτταρική µεµβράνη του ξενιστή και λίγο πριν την έξοδο

Έξοδος του ιού από το κύτταρο

Φάρµακα εναντίον των ιών

•Πιο δύσκολα από όλες τις κατηγορίες γιατί ο µεταβολισµός των ιών εξαρτάται από τον µεταβολισµό του ξενιστή

•Φάρµακα εναντίον των ιών επιδρούν άσχηµα στην φυσιολογική λειτουργία του ξενιστή

•Μεγάλη ανάγκη για την ανάπτυξη φαρµάκων( Ιώσεις σε έξαρση µε πρωταγωνιστές τον ιό του έρπητα και τον ιό του AIDS)

•Σηµείο κλειδί: Κατανόηση του µηχανισµού δράσης

•Πρόβληµα:Ανάπτυξη αντίστασης από τους ιούς

ZIDOVUDINE (Αζιδοθυµιδίνη)

θυµίνη

ΑΖΤ ή Retrovir

Αντικατάσταση του 3’ ΟΗαπό άζιδο οµάδα

Πρωτοσυντέθηκε σαν αντικαρκινικό φάρµακο από τον Horwitz 1964in vitro αναστέλλει την µολυσµατικότητα του HIV-1Μικρή τοξικότητα (κατ’ εξοχήν φάρµακο εναντίον του AIDS)

Μηχανισµός δράσης: αναστέλλει την δράση της αντίστροφης µεταγραφάσης (Reverse transcriptase)

Χρησιµοποιείται και από ενδογενείς πολυµεράσες→τοξικότηταφωσφορυλιώνεται in vivo και χρησιµοποιείται σαν κοινό νουκλετίδιο

Σταµατά την σύνθεση DNA

Συνέργια δράσης µε: 1.Acyclovir2.Ιντερφερόνη3.∆ιδεοξυαδενοσίνη

Ανταγωνισµός: ενδογενή φωσφορυλίωση

Χορήγηση: κάψουλες των 100mg από το στόµα (RETROVIR)

Απορρόφηση, Κατανοµή και Απέκκριση:60-65% της δόσης σε 30-90 min στο πλάσµα•250mg/4h→0,1µg/ml-1µg/ml•25% δεσµεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσµατος•Στο σπέρµα εκλεκτικά µέχρι και 20 φορές µεγαλύτερη συγκέντρωση•t1/2 1ώρα (πολύ γρήγορα)Παρενέργειες:Λευχαιµία 2-4-6 εβδοµάδες από την έναρξη της θεραπείας•Επιδρά στον µυελό των οστών•30% χρειάζονται µετάγγιση αίµατος•Πονοκέφαλος, ναυτία, αϋπνία, µυαλγίαΘεραπευτική Αξία:•Η διάρκεια ζωής αυξάνεται•Η συγκέντρωση ιικών πρωτεϊνών στο αίµα πέφτει•Βελτίωση νευρολογικών συµπτωµάτων, αύξηση βάρους•Μόνο10%πεθαίνουν στο 1ο χρόνο(αντί50%)µετά την έναρξη κλινικής•φάσης

Συνθετική πουρίνη µε πλευρική αλυσίδα αντί για ζάχαροΧρησιµοποιείται κυρίως κατά του έρπητα 1 και 2 και σε συνδυασµό

µε ΑΖΤ κατά του AIDSΑναστέλλει κυρίως την δράση της ιικής DNA πολυµεράσηςΦωσφορυλιώνεται από µια ιική κινάση και από φυσιολογικές κινάσες

γίνεται άκυκλο GDP και άκυκλο GTPΧορήγηση:Ενδοφλέβια χορήγηση, 5mg/Kg, t1/2 =2,5 ώρεςZOVIRAX: capsules 200mg, αλοιφή 5%, σκόνη για ενδοφλέβια έγχυσηΠαρενέργειες: 1.Τοπικός ερεθισµός

2. Ενδοφλέβια χορήγηση χωρίς προβλήµατα (1% των ασθενών εµφανίζει εγκεφαλοπάθεια)

Παράγωγο της γουανίνης

Ακυκλοβίρη-Zovirax

ACYCLOVIR

Γκανσικλοβίρη

Παρόµοιο µε το AcyclovirΠερισσότερο δραστικό αλλά και περισσότερο τοξικόΚυρίως εναντίον του Κυτοµεγαλοιού(100 φορές δραστικότερο του Acyclovir)

Παράγωγο αδενίνης

∆ράση:φωσφορυλιώνεται και δρα αναστέλλοντας την DNA πολυµεράση των ιών. Η σύνθεση του φυσιολογικού DNA του ξενιστή δεν επηρεάζεται. Μεταβολίζεται γρήγορα από την δεαµινάση της αδενοσίνης στην λιγότεροδραστική αραβινοσινο-υποξανθίνηΑπορρόφηση: Σταθερή έγχυση 12 ώρες 10mg/Kg δεν είναιανιχνεύσιµη στο πλάσµα. Ενώ η αραβινοσινο-υποξανθίνη φτάνει στηµέγιστη συγκέντρωση σε 3-6µg/ml. t1/2=3-5 ώρεςΧορήγηση: VIRA-A ενέσιµο των 5ml 200mg/mlαδιάλυτη στο νερό, σταθερή χορήγηση 12-24 ώρεςΘεραπευτική Αξία: Χορηγείται για την θεραπεία εγκεφαλίτιδαςαπό έρπητα

Βιδαραβίνη, VIRA-A

VIDARABINE

IDOXURIDINE

5’ιωδο-2’δεοξυουριδίνη

ενσωµατώνεται σε ιικό και φυσιολογικό DNAκαι τα µόρια αυτά σπάζουν πολύ ευκολότερα

χρησιµοποιείται ενάντια στους DNA ιούς(έρπητα, εξανθηµατώδεις ιώσεις)Χορηγείται κυρίως για την καταπολέµησηκερατίτιδας που προκαλείται από έρπητα

HERPLEX, STOXIL. Οφθαλµική αλοιφή 0,5% και οφθαλµικό δ/µα 0,1%

Τριφλουριδίνη5-τρι-φλουοροµέθυλ-2’-δεοξυουριδίνηπαράγωγο πυριµιδίνης

Ενσωµατώνεται σε ιικό και σε µικρότεροβαθµό σε φυσιολογικό DNA

Χρησιµοποιείται κυρίως ενάντια στουςιούς έρπητα 1&2 και ενάντια σε αδενοιούς

έχει τερατογόνες και αντινεοπλασµατικέςιδιότητες σε πειραµατικά µοντέλα ζώων

Χρησιµοποιείται τοπικά όπως η idoxuridine

VIROPTIC, 1% υδατικό οφθαλµικό διάλυµα

TRIFLURIDINE

Αναστέλλει την δράση ιικών DNA πολυµερασών και της RT λόγω αντίδρασηςµε πυροφωσφορικές οµάδες οι οποίεςχρειάζονται για την δράση αυτών των ενζύµων

Είναι δραστικό τόσο ένατνι του έρπητα, όσοκαι έναντι του HIV

Χορήγηση:χορηγείται ενδοφλέβια, αρχικά 20mg/Kg για 30min, καιµετά συνεχής χορήγηση 230mg/Kg/ηµέρα για 2-3 εβδοµάδεςΧρησιµοποιείται µαζί ή ως εναλλακτικό φάρµακο του AZT

Παρενέργειες:παρόµοιες µε αυτές του AZT

FOSCARNET

Το µετά νατρίου άλας του φωσφονοφορµικού οξέος

ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ

ΓλυκοπρωτεΐνεςΕκκρίνονται από τον οργανισµό µετά από επαγωγή από ίωση(RNΑ ιοί κυρίως), τοξίνες από βακτήρια

Τρεις τύποι alfa, beta, gammaa, b, σε όλα τα κύτταρα µετά από µόλυνση από ιόγ στα Τ λεµφοκύτταρα

alfa 2a beta 2b MW 19Kda 165aaβιοτεχνολογία→ ανασυνδιασµένο DNA → E.coli

Βρίσκονται στην περιοχή της µόλυνσης και µικραίνει ο αριθµόςτων ιικών σωµατιδίων

Χορήγηση ιντερφερόνης µπορεί να προλάβει την ίωση, όχι όµωςκαι να την θεραπεύσει

Μηχανισµός δράσης:Πιθανόν συνδέονται σε υποδοχείς µεµβρανών και αναστέλλουνα. την είσοδο β. την σύνθεσηγ. την µεθυλίωση του mRNAδ. την µετάφραση ιικών πρωτεϊνών ε. τον σχηµατισµό και την απέκκριση ιικών σωµατιδίωνΤο πιο κοινό χαρακτηριστικό:αναστολή πρωτεϊνικής σύνθεσηςιντερφερόνη→ enzyme synthase → 2’-5’oligoadenylates → RNase→καταστροφή του mRNAΑπορρόφηση:δεν απορροφούνται από το στόµαενδοµυϊκάενδοπεριτοναϊκά→ 4-8 ώρες t1/2=40minΧορήγηση: alfa 2a (ROFERON-A) διάλυµα ή σκόνη

(ΙNTRON A) έχει την ίδια δράση36 x 106 IU per day: έρπητας20 x 106 IU per day: ηπατίτιδα Β-31 x 106 IU per day: κονδυλώµατα (papilloma virus)

Παρενέργειες:συµπτώµατα όπως στο κρύωµα, πυρετός 40°C, πονοκέφαλος,διάρροια, εµετός, ναυτία, νευροτοξικότητα µετά από χορήγηση για 2 βδοµάδες

Θεραπευτική χρήση:σε AIDS Sarcoma Kaposi, κονδυλώµατα, σε καρκινοπαθείςτοπικά µαζί µε Acyclovir TrifluridineΗπατίτιδα Β:ελάττωση ιικών πρωτεϊνών36-62% πλήρη θεραπεία κονδυλωµάτων όταν δεν είναι δυνατή η κλασσική αντιµετώπιση µε κρυοχειρουργική ή ποδοφυλίνη

ΑΜΑΝΤΙ∆ΙΝΗ

Υδατοδιαλυτή τρικυκλική αµίνη

Αναστέλλει µε άγνωστο µηχανισµό το τελικό στάδιο δηµιουργίας ιικών σωµατιδίων του ιού της influenza A και άλλων

Απορρόφηση: εύκολη από την γαστρεντερική οδό t1/2=16ώρες

Χορήγηση: (SYMADINE,SYMMETREL) κάψουλες 100mgσιρόπι 10mg/mlσε παιδιά 1-9 χρονών 4.4-8.8mg/Kgσε ενήλικες 200mg/ηµέρα

Παρενέργειες: νευροτοξικότητα σε ψηλές συγκεντρώσειςδεν χορηγείται σε άτοµα που πάσχουν από επιληψία

Θεραπευτική χρήση:

προλαµβάνει µόλυνση από influenza 50-90% αποτελεσµατικότηταπαρόµοια αποτελέσµατα µε τον εµβολιασµόπροτιµούνται τα εµβόλιαχορηγείται προληπτικά όταν υπάρχει επιδηµία

Ριµανταδίνη

Ανάλογο µε την αµαντιδίνη µεταβολίζεται όµως ευκολότερα

FLUMADINE 200-300mg influenza A λιγότερο τοξική στο ΚΝΣ

RIBAVIRIN (VIRAZOLE)

Αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό RNA και DNA ιώνInfluenza A, B. ∆εν δρα σε µονόκλωνους RNA ιούς

1. Θεραπείες-Φάρµακα για AIDSΘετικοί σε AIDS αντισώµατα,CD4 κάτω από200 κύτταρα/mM3,50%θάνατοι κάτω από 12 µήνες, µετά το ziduvudine ~24µήνες

Κοινές ιώσεις και θεραπεία

Antibodies against gp120

2. ΈρπηταςHerpex simplex 1:ασθένεια σε στόµα, δέρµα, οισοφάγο, εγκέφαλοHerpex simplex 2:έχει σαν στόχο τα γεννητικά όργανα, το δέρµα του κάτω µέρους του σώµατος και τις µήνιγγες

3. Varicella-Zoster VirusChickenpox-ανεµοβλογιά. ∆εν χρειάζεται φάρµακοVidarabine, Acyclovir σε ακραίες περιπτώσεις

4. Epstein Barr Virus µονοπυρηνώσηδεν χρειάζεται φάρµακο (Acyclovir, Vidarabine, Ganciclovir σε ακραίες περιπτώσεις)

5. Hepatitis β →χρόνια κύρωσηAcyclovir, Vidarabine, Cortocosteroids, ιντερφερόνη α

6. Papilloma virus Λάρυγγας κονδυλώµατα και στην γενετική ζώνηιντερφερόνη α, 2b, τοπικά κρυοχειρουργική, ποδοφυλίνη

7. Influenza γρίππηAmantadine, εµβόλιο

8. Αιµορραγικός πυρετός viremiaRibavirin

9. 200 τύποι ιών που προκαλούν το κοινό κρυολόγηµα(RNA picorna viruses) Rhinovirusesδεν υπάρχουν φάρµακα