Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του αναγωγάσης στον καρκίνο του

προστάτηπροστάτη

Αθανάσιος Οικονόμου

Ουρολογική Κλινική Ουρολογική Κλινική Πανεπιστήμιο ΘεσσαλίαςΠανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του προστάτη

Πρόληψη Πρωτοβάθμια

μείωση συχνότητας εμφάνισης Ca προστάτη

Τριτοβάθμια αναστολή της προόδου ή της

υποτροπής της νόσου

Ο ρόλος των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στον καρκίνο του προστάτη

Υπερθεραπεία πολλών Ca P χαμηλού κινδύνου

“...that prevention of one prostate cancer death necessitated screening of 1068 men with PSA and definitive treatment of an additional 48 cases of prostate cancer”

Schroder FH, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study.

N Engl J Med 2009; 360: 1320–1328

Ενδοπροστατικά ανδρογόνα

Testosterone DHT

5AR

5α-αναγωγάση

2 κύριοι τύποι 5AR: 5AR1 & 5AR2 5AR1: κυρίως εξωπροστατική εντόπιση

(δέρμα,ήπαρ) 5AR2: προστατική εντόπιση 5AR3: πρόσφατα ανακαλύφθηκε (άγνωστη

λειτουργία)

Thomas LN, et al. Eur Urol 2008;53:244–52

Καρκίνος προστάτη και 5α-αναγωγάση

Ο καρκίνος του προστάτη είναιΟ καρκίνος του προστάτη είναι ορμονοεξαρτώμενοςορμονοεξαρτώμενος

Η συγγενής έλλειψη της 5ΑΗ συγγενής έλλειψη της 5ΑR R αναστέλλει την αναστέλλει την εμφάνιση εμφάνιση Ca PCa P

Newling et al, Eur J Surg Oncol 1997Newling et al, Eur J Surg Oncol 1997

Καρκίνος προστάτη και 5α-αναγωγάση

Ανοσοιστοχημικές μελέτες δείχνουν ότι:Ανοσοιστοχημικές μελέτες δείχνουν ότι:

BPH vs Normal : ↑ ↑ 5AR2 & 5AR1

HGPIN & εντοπισμένο PCa vs.BPH : ↓5AR2 & ↑5AR1

Προχωρημένος PCa vs. Εντοπισμένος PCa: ↑ 5AR2 & ↑5AR1

↑ ↑ 5AR2 & 5AR1 σε high grade P Ca σε σχέση με low grade

5AR 1 αυξάνεται περισσότερο από το 5AR2 σε high grade P Ca

5AR3 : ↑ ↑ σε προχωρημένο ευνουχοάντοχο PCa

Είδη αναστολέων 5ΑR

Finasteride Finasteride Αναστολέας Αναστολέας 5AR25AR2

DutasterideDutasteride ΑναστολέαςΑναστολέας 5AR1 – 5AR2 5AR1 – 5AR2

Μελέτες πρωτοβάθμιας πρόληψης

Prostate Cancer Prevention Trial Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)(PCPT)

Reduction by Dutasteride of Prostate Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE)Cancer Events (REDUCE)

PCPT

o 1818..882 υγιείς άνδρες882 υγιείς άνδρεςo Ηλικία >55 έτηΗλικία >55 έτηo Δ.Ε. κ.φ.Δ.Ε. κ.φ.o PSA < 3ng/mlPSA < 3ng/mlo Διάρκεια 7 χρόνιαΔιάρκεια 7 χρόνια o U.S. U.S. μόνομόνοo Χωρίς εισαγωγικήΧωρίς εισαγωγική Bx Bxo For cause Bx For cause Bx o Τελική Τελική BxBx 6 πυρήνων 6 πυρήνων

Thompson et al. NEJM 349: 215, 2003

24,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου24,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 18,4% 18,4% vs vs 24,4% 24,4% (p <0.001(p <0.001)) Gleason score 7-10 (6,4% vs 5,1% Gleason score 7-10 (6,4% vs 5,1%

p=0.005)p=0.005)

PCPT

Υποθέσεις για την ανάδειξη περισσότερων HG PCa στην ομάδα της φιναστερίδης

Η καταστολή της DHT από τους 5ARIs συνδέεται με την εμφάνιση επιθετικότερων καρκίνων (?)

Οι 5ARIs καταστέλλουν τα low grade PCAs (?)

Η μείωση του όγκου του προστάτη από τους 5ARIs συντελούν στην αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας της προστατικής βιοψίας, του PSA και της DRE (++++)

Η καταστολή της DHT από τους 5ARIs συνδέεται με την εμφάνιση

επιθετικότερων καρκίνων ?

Μελέτες υποστηρίζουν ότι η μείωση των ενδοπροστατικών Μελέτες υποστηρίζουν ότι η μείωση των ενδοπροστατικών επιπέδων επιπέδων DHT DHT επάγει την εμφάνιση όγκων υψηλού βαθμού επάγει την εμφάνιση όγκων υψηλού βαθμού διαφοροποίησηςδιαφοροποίησης..

MELLON JK, Eur J Cancer, 2005, TETU et al, Am J Surg Path, MELLON JK, Eur J Cancer, 2005, TETU et al, Am J Surg Path, 20032003

Η μετάλλαξη του γονιδίου Η μετάλλαξη του γονιδίου V89LV89L του του 5AR2 5AR2 προκαλεί προκαλεί ελαττωμένη δράση του ισοένζυμου αυτού και κατά συνέπεια ελαττωμένη δράση του ισοένζυμου αυτού και κατά συνέπεια μειωμένα ποσά μειωμένα ποσά DHT. DHT.

Άνδρες που φέρουν τη μετάλλαξη αυτή και βρίσκονται επί Άνδρες που φέρουν τη μετάλλαξη αυτή και βρίσκονται επί μακρόν σε θεραπεία με μακρόν σε θεραπεία με 5ARis 5ARis έχουν αυξημένο κίνδυνο έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης επιθετικότερων μορφών προστατικού καρκίνουανάπτυξης επιθετικότερων μορφών προστατικού καρκίνου..

CUSSENOT et al , Eur Urol, 2007CUSSENOT et al , Eur Urol, 2007

Υπάρχουν πολλές και αντικρουόμενες μελέτες σχετικά με την Υπάρχουν πολλές και αντικρουόμενες μελέτες σχετικά με την επίδραση των ορμονικών χειρισμών στο ιστολογικό επίδραση των ορμονικών χειρισμών στο ιστολογικό παρασκεύασμα.παρασκεύασμα.

WALSH PC, J Clin Oncol,2009,WALSH PC, J Clin Oncol,2009,TETU et al, Am J Surg Path, 2003, TETU et al, Am J Surg Path, 2003,

Οι περισσότερες συμφωνούν ότι η χορήγηση Οι περισσότερες συμφωνούν ότι η χορήγηση 5ARis 5ARis δημιουργεί δημιουργεί

πρόβλημα στπρόβλημα στooν καθορισμό τουν καθορισμό του βαθμού κακοήθειαςβαθμού κακοήθειας (low/high (low/high grade)grade), καθώς αυξάνουν την απόπτωση και την σύμπτυξη των , καθώς αυξάνουν την απόπτωση και την σύμπτυξη των αδενίωναδενίων

Αλλες μελέτες αναφέρουν ότι ίσως δε θα έπρεπε να αναφέρεται Αλλες μελέτες αναφέρουν ότι ίσως δε θα έπρεπε να αναφέρεται το το Gleason score Gleason score σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως 5ARis. 5ARis.

Bostwick et al, Clin Prostate Cancer,2005Bostwick et al, Clin Prostate Cancer,2005

Δεν παρατηρείται αύξηση των καρκίνων χαμηλής διαφοροποίησης με τον χρόνο στην ομάδα της φιναστερίδης

Οι Οι 5ARIs 5ARIs καταστέλλουν τκαταστέλλουν τooυς υς low low grade PCA (?)grade PCA (?)

Effects of finasteride on prostate volume and selective inhibition of low-grade cancer, rather than effects on tumor morphology, may have contributed to the increase in high-grade cancers with finasteride in the PCPT

LuciaMS,et al. J Natl Cancer Inst 2007

Επίδραση της μείωσης του όγκου του προστάτη στον προσδιορισμό του βαθμού

κακοήθειας

Finasteride Placebo

Προστάτης (cm3) 25.5 33.6

24% μείωση του μεγέθους του προστάτη με την φιναστερίδη

Επίδραση της μείωσης του όγκου του προστάτηστον προσδιορισμό του βαθμού κακοήθειας

Placebo - κίνδυνος απώλειας Finasteride - βαθμός του σωστού βαθμού κακοήθειας κακοήθειας αλλά

ακριβέστερο grading

Βελόνα βιοψίας

Περισσότερo βιοπτικό υλικό ανά gr προστάτη

Εάν υπάρχει HG όγκος στην RP η πιθανότητα της βιοψίας να τον διαπιστώσει είναι:

• Finasteride: 70.3%

• Placebo: 50.0%Killian Mellon J, Eur J Cancer, 2005

Ακριβέστερος προσδιορισμός βαθμού κακοήθειας;

REDUCE Trial

• 8.2008.200 άνδρες άνδρες• Ηλικία 50 – 75 έτηΗλικία 50 – 75 έτη• Αρνητική βιοψία προστάτηΑρνητική βιοψία προστάτη• Υψηλού κινδύνου για Υψηλού κινδύνου για

εμφάνιση εμφάνιση P CaP Ca• PSA 2.5 – 10 ng/mlPSA 2.5 – 10 ng/ml• Διάρκεια 4 χρόνιαΔιάρκεια 4 χρόνια• For cause Bx (only 7%)For cause Bx (only 7%)• 2yrs & 4yrs 10 x core Bx2yrs & 4yrs 10 x core Bx

Andriole GL, et al. N Engl J Med 2003

REDUCE Trial 22,8% ελάττωση εμφάνισης καρκίνου 19,9% vs 25,1% (p,0.001) Gleason score 8-10 6,8% vs 6,6%

The REDEEM (Reduction by Dutasteride The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in of Clinical Progression Events in

Expectant Management of Prostate Expectant Management of Prostate Cancer)Cancer)

› n=302 (48-82 ετών)› PSA <11 ng/ml› Gleason score ≤6 PCa (≤3 cores positive, <50% of

any core positive) › dutasteride ή placebo για 3 έτη › Επαναληπτική βιοψία (12-core) στους 18 και 36

μήνες

Fleshner et al, J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 2)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in of Clinical Progression Events in

Expectant Management of Prostate Expectant Management of Prostate Cancer)Cancer)

Πρόοδος: Gleason score >6 positive biopsy cores on a 12-core biopsy >4 >50% of any biopsy core positive for cancer Therapeutic forms of progression requiring

treatment (by radical prostatectomy, radiation therapy, or hormonal ablation)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in of Clinical Progression Events in

Expectant Management of Prostate Expectant Management of Prostate Cancer)Cancer)

Μείωση κινδύνου προόδου της νόσου (relative risk reduction = 38.9%;  P = 0.007)

36% (N = 50) στο dutasteride group δεν είχαν ανιχνεύσιμο καρκίνο στους 36-μήνες

Prostate cancer-related anxiety μειώθηκε στην dutasteride σε σύγκριση με το placebo (P = 0.036)

The REDEEM (Reduction by Dutasteride The REDEEM (Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in of Clinical Progression Events in

Expectant Management of Prostate Expectant Management of Prostate Cancer)Cancer)

Ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με αυτές που έχουν αναφερθεί εως τώρα για τη dutasteride.

Δεν υπήρχαν στοιχεία Gleason score upgrading στους άνδρες που έλαβαν dutasteride

288 ασθενείς σε active surveillance Αναδρομική μελέτη Finasteride, dutasteride ή χωρίς αγωγή Average (median) follow-up 38.5 months 93/288 (32%) παθολογοανατομική πρόοδο της

νόσου 96/288 (33 %) εγκατέλειψαν την active surveillance

Ασθενείς που λάμβαναν 5-ARI είχαν χαμηλότερα ποσοστά ΠΑΘΑΝ προόδου της νόσου (18.6 vs 36.7 %, p = 0.004).

Ασθενείς που λάμβαναν 5-ARI είχαν λιγότερες πιθανότητες να εγκαταλείψουν την active surveillance (20.0 vs 37.6 %,; p = 0.006).

Η μη λήψη 5-ARI συνδέεται ισχυρά με ΠΑΘΑΝ πρόοδο της νόσου (hazard ratio = 2.91)

ΔιάγνωσηΔιάγνωση

Η χορήγηση των 5 Η χορήγηση των 5 ARis ARis επηρεάζει τη επηρεάζει τη διάγνωση του προστατικού καρκίνου με διάγνωση του προστατικού καρκίνου με τρείς πιθανούς μηχανισμούς:τρείς πιθανούς μηχανισμούς:

Αλλοιώνει την ιστοπαθολογία του προστατικού Αλλοιώνει την ιστοπαθολογία του προστατικού ιστού. ιστού.

Ελαττώνει το μέγεθος του προστάτηΕλαττώνει το μέγεθος του προστάτη.. Ελαττώνει την τιμή του Ελαττώνει την τιμή του PSA.PSA.

Αναστολείς της 5ΑΑναστολείς της 5ΑR R και και PSAPSA

Ο διπλασιασμός της τιμής τουΟ διπλασιασμός της τιμής του PSA PSA ασθενών που λαμβάνουν 5 ασθενών που λαμβάνουν 5ArisAris

<12 μήνες οδηγεί σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα 35<12 μήνες οδηγεί σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα 35%% vs 25% vs 25%

και αύξηση του αριθμού των βιοψιώνκαι αύξηση του αριθμού των βιοψιών LUCIA S, Eur Urol, 2006LUCIA S, Eur Urol, 2006 OESTERLING JE et al, Urology, 1998OESTERLING JE et al, Urology, 1998 GUESS HA et al, J Urol, 1996GUESS HA et al, J Urol, 1996

Μεταβολή του PSA σε σχέση με τη διάγνωση Ca P

PSA ≥ 0,3 ng/ml από το ναδίρ: καλύτερος προγνωστικός δείκτης από το διπλασιασμό του PSA σε άνδρες υπό 5-ARIs

Η αρχική μείωση του PSA με τη dutasteride δεν σχετίζοταν ούτε με τη διάγνωση ούτε με το grade του Ca P

Αντίθετα η αύξηση του PSA μετά σχετίζεται σημαντικά με τη διάγνωση high grade CaP σε σχέση με το placebo.

Andriole GL et al. J Urol ; 2011

Marks LS, et al. J Urol 2006

Η φιναστερίδη αυξάνει την ευαισθησία της DRE

0

5

10

15

20

25

PCa

Finasteride

Placebo

P=0,015

Thompson IM,et al. J Urol. 177: 1749,2007

Πρωτοβάθμια πρόληψη

• Η φιναστερίδη μειώνει κατά 25% την εμφάνιση καρκίνου του προστάτη

• Η ανάλυση των στοιχείων δεν δείχνει ότι η φιναστερίδη εισάγει πτωχότερη διαφοροποίηση

Η Η Oncologic Drugs Advisory Committee Oncologic Drugs Advisory Committee του του FDA FDA συμφώνησε ότι η μείωση των συμφώνησε ότι η μείωση των low grade low grade όγκων όγκων ασθενών που λαμβάνουνασθενών που λαμβάνουν 5ARis 5ARis δεν είναι στατιστικά δεν είναι στατιστικά σημαντική καθώς φαίνεται ότι επάγονται οι σημαντική καθώς φαίνεται ότι επάγονται οι high high grade grade όγκοιόγκοι..

Προτάθηκε στις δυο εταιρείες που κατασκευάζουν Προτάθηκε στις δυο εταιρείες που κατασκευάζουν 55ARis ARis να αφαιρέσουν από το φυλλάδιο των οδηγιών να αφαιρέσουν από το φυλλάδιο των οδηγιών την ένδειξη της χημειοπροφύλαξης για τον καρκίνο την ένδειξη της χημειοπροφύλαξης για τον καρκίνο του προστάτητου προστάτη..

FDA’S ONCOLOGIC DRUGS COMMITTEE 12/12/2010FDA’S ONCOLOGIC DRUGS COMMITTEE 12/12/2010

Πρωτοβάθμια πρόληψη

Ασυμπτωματικοί άντρες με PSA≤3.0 ng/mL που είναι σε τακτικό έλεγχο με PSA ή αναμένουν να ξεκινήσουν ετήσιο έλεγχο με l PSA για πρώιμη διάγνωση του Ca P

Ασθενείς που λαμβάνουν 5-ARIs για καλοήθεις καταστάσεις όπως LUTS μπορεί να ωφεληθούν

Συζήτηση με τους ασθενείς για τα πλεονεκτήματα και τους πιθανούς κινδύνους (although the majority of the Panel members judged the latter risk to be unlikely).

71 υγιείς άντρες φιαστερίδη για 7 χρόνια: πρόληψη 1 Ca P

No FDA approval

Τριτοβάθμια πρόληψη

Οι αναστολείς τηε 5ΑR μπορούν να αποτελέσουν ένα επικουρικό εργαλείο σε ασθενείς με Ca P

υπό ενεργητική παρακολούθηση

Take Home Messages

Η κύρια και αναμφισβήτητη ένδειξη χορήγησης 5-ARIs είναι η συμπτωματική ΚΥΠ με μεγάλο V προστάτη > 30-40 cc

Σε ασθενείς αυτής της κατηγορίας με κλινική ένδειξη (↑ PSA,+ DRE) προχωρούμε σε TRUS Bx προ της έναρξης των 5-ARIs

Σε ασθενείς που παίρνουν θεραπεία με 5-ARIs ενισχύεται η διαγνωστική ακρίβεια του PSA

Σε ασθενείς που παίρνουν 5-ARIs θα πρέπει να παρακολουθούνται οι μεταβολές του PSA

Η αύξηση του PSA από τη τιμή ναδίρ (6-12 μήνες μετά την έναρξη των 5-ARIs) είναι καλύτερος δείκτης από το διπλασιασμό της τιμής του PSA για την διάγνωση καρκίνου και κυρίως high grade PCa

Η πρακτική «διακόπτουμε τους 5-ARIs για να δούμε που θα πάει το PSA και να αποφασίσουμε αν θα κάνουμε TRUS Bx» δεν έχει καμία βάση

Take Home Messages