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沈卫峰上海心脏中心
上海第二医科大学附属瑞金医院
2006 年 2 月 25 日 上海
急性冠脉综合征的抗栓治疗
前言• 血栓栓塞疾病是人类的主要死亡原因• 急性冠脉综合征血栓形成发生率常被低估• 建立全面的抗凝防治概念十分重要
ACS 的病理生理学
Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46
脂质池
巨噬细胞
内部 张力
外部切变力 Mural 血栓( 不稳定性心绞痛 / 非 Q 波性心肌梗死 )
阻塞性血栓(Q 波性心肌梗死 )斑块 破裂 血栓
动脉粥样硬化血栓形成
女, 57 岁, CABG7年后, ACS
M, 50y, Inf MI
急性期
抗凝一周
支架术后
M,75y, ant MI
A: 黄斑块伴撕裂; B: 黄斑块伴白血栓;
C: 红白混合血栓; D: 红血栓
血栓并发症高危需 48h 内造影• 反复休息时心绞痛• 动态 ST 改变: ST 压低 >0.1mV 或一过性( <
30min)ST 抬高 >0.1mV• Tn I, Tn T 或 CK-MB 增高• 观察期血液动力学不稳定• 严重心律失常(室速、室颤)• 梗塞后不稳定心绞痛• 糖尿病
ESC NSTE-ACS Guidelines
ACS 的现代治疗• 危险分层(检出高危患者)• 强化内科药物治疗 抗心绞痛 抗血小板和抗凝 他汀类• 冠脉介入治疗 FRISC II , TACTIC-TIMI 18 , RITA-3 • 远期二级预防
抗血小板药物作用部位 胶原,凝血酶, ADP 剪切应力 R
ADP AA TXA2 P2Y1 P2Y12 Activation TP-R
GPIIb/IIIa
纤维蛋白结合血小板聚集Clopidogrel
Abciximab,Fibanes
Aspirin
ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study (Circulation 2005;111:2099-2106)
抑制血小板呈剂量依赖 ( Gurbel: Circulation 2005;111:1153 )
600mg Pravix 的时间依赖性
2 小时后达到充分抗血小板;他汀类药物并不干扰该剂量时血小板抑制 ( Circulation 2005 ; 111 : 2560-4 )
•Pravix resistant: 4.8 – 11.4%
semi-responder 9.5-25.7%
GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS
Boersma: 6 trial meta-analysis. Lancet 2002;359:189
10.8% vs 11.8%
GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS
Boersma E: Lancet 2002; 359:189
ACS 抗凝治疗药物 作用机制 时间 副作用 途径普通肝素 依赖 ATIII 数分钟 HIT IV/S
C
LMWH 依赖 ATIII 数分钟 HIT SC
Hirulog 不依赖 ATIII 数分钟 过敏 IV
Coumadin Vit K 拮抗剂 数天 出血 PO
ACS 抗凝治疗
Theroux et al 88
RISC Group 90
Cohen et al 90
ATACS 94
Holdright et al 94
Gurfinkel et al 95
合并结果
n = 243 0.50 0.18-2.66
n = 399 0.39 0.18-1.47
n = 69 0.29 0.06-6.87
n = 214 0.46 0.24-1.45
n = 285 0.89 0.66-1.29
n = 143 0.60 0.29-1.95
n = 1353 0.67 0.44-1.02
1.0 100.1
RR
UFH + ASA 较好 ASA 单用 较好
95%CI
Oler et al, JAMA 1996;276:811-5
死亡或 MI
低分子肝素治疗 UAP ( TIMI IIB + ESSENCE )
死亡 /MI UFH ( 3521 ) ENOX ( 3560 ) D1 62 (1.8) 50 (1.4) 0.24
D8 188(5.3) 147(4.1) 0.02
D14 230(6.5) 185(5.2) 0.02
D43 303(8.5) 254(7.1) 0.02
死亡 /MI/ 急症血运重建 D1 223(6.3) 176(4.9) 0.012
D8 474(13.8) 390(11.0) 0.001
D14 552(15.7) 454(12.8) 0.0005
D43 661(18.8) 557(15.6) 0.0005
低分子肝素改善 NSTEMI 预后病例数 30 天死亡
率1 年死亡率
无肝素 + 无 PCI
30213 15.6% 29.9%
UFH+ 无 PCI 4049 11.9% 20.7%
LMWH+ 无PCI
26619 8.7% 19.2%
无肝素 +PCI 5441 3.6% 6.0%
UFH+PCI 1952 4.1% 6.5%
LMWH+PCI 9819 2.2% 4.3% Stenestrand: JACC 2005(ACC):17A (Sweden)
SYNERGY 研究• 6138 例 consistent antithrombin therapy
2440 例随机前无治疗 3698 例随机前后抗凝治疗相同• 主要终点( 30 天 死亡、心肌梗死) 13.3% vs 15.9% (enox vs UFH) (RRR=16.4%; p=0.
0039)
• TIMI 严重出血( 9.3% vs 7.9%, p=0.05)
Cohen M et al . JACC 2005;45(suppl A):202A; 231A
CRUSADE 研究 LMWH UFH LMWH+UFH OR*
例数 14817 20987 2797**
所有患者 13.8% 15.2% 17.0% 0.81
No-CABG 7.1% 8.5% 8.7% 0.77
合并治疗PCI 36.8% 49.1% 51.2%
氯吡格雷 <24h 42% 47% 53%
GP IIb/IIIa 32% 45% 49% ** 所有患者均为高危非 ST 段抬高 ACS
* LMWH vs UFH
(Singh KP, et al. JACC 2005;45(suppl A):233A)
• UFH 在抗血小板治疗基础上短期 UFH优于不用肝
素 (1A) 根据体重调整 UFH 剂量, aPTT 维持在 50s-
75s (1C+)
NSTE ACS 治疗建议
• LMWH
急性期 ,LMWHs优于 UFH (1B) LMWHs 治疗不需常规监测 (1C) 应用 GP IIb/IIIa受体拮抗剂者, LMWH安
全性优于 UFH (2B) 如果冠脉干预延迟,可考虑延长 LMWH 治疗
作为血运重建的“桥梁”
NSTE ACS 治疗建议
ACCP对 ACS 治疗的推荐• 对中、高危非 ST 抬高 ACS 的早期治疗 ,推荐
在应用阿斯匹林和肝素时 ,加用 Eptifibatide 或Tirofiban (1A)
在应用氯吡格雷时 , 加用 Eptifibatide 或 Tirofiban (2A)
• 对非 ST 抬高 ACS 不推荐早期阿昔单抗治疗 ,除非已明确冠脉解剖并于 24h行 PCI (1A)
ISAR-COOL研究 *
Medical cooling Immediate PCI
Cath time 86h 2.4h
Primary endpoint(30d Death, MI)
11.6% 5.9%
p=0.04
* high-risk NSTE ACS
( Neuman: JAMA 2003;290:1593)
NSTE-ACS
ASA/Pravix/UFH
nitrates, betablocker
High-risk Low-risk
Initial planned PCI Initial planned conservative
<2.5h angio planned: <48h angio planned
GPI can be postponed upstream GPI early stress testing
PCI + Reopro PCI + continuing
(or Eptifibatide) Tirofiban or Eptif. PCI + medical
provisional
Reopro or EptifESC guidelines (Eur Heart J 2005;26:804)
PCI 后抗栓治疗
• PCI 后,阿司匹林 + 氯吡格雷( 75mg/d )至少 9-12个月( 1A )
• 血栓风险低的患者,如孤立性冠状动脉病变 金属裸支架后应用氯吡格雷至少 2 周 (1A) 雷帕霉素洗脱支架术后应用 2-3 月( 1C+ ) 紫杉醇洗脱支架术后 6个月( 1C )
抗血小板治疗疗程:
男, 57 岁, SAP
吸烟, ASA
抗凝,抗血小板 2 周后
Death/MI/RI: Day 9
Days
Cu
mu
lativ
e H
aza
rd
0.0
0.0
10
.02
0.0
30
.04
0.0
50
.06
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Enoxaparin
Fondaparinux
HR 1.01 95% CI 0.90-1.13
Major Bleeding: 9 Days
Days
Cu
mu
lati
ve H
azar
d
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<<0.000
01
Enoxaparin
Fondaparinux
Death or MI: 6 Months
Days
Cu
mu
lati
ve H
azar
d
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
HR 0.9195% CI 0.84-0.99
p=0.036
Enoxaparin
Fondaparinux
Death at 6 Months
Days
Cu
mu
lati
ve H
azar
d0.
00.
020.
040.
06
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
HR 0.8995% CI 0.79-0.99
p=0.037
Enoxaparin
Fondaparinux
Death, MI, RI or Major Bleeding at 6 Months
Days
Cu
mu
lati
ve H
azar
d0.
00.
050.
100.
15
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Enoxaparin
Fondaparinux
HR 0.8795% CI 0.81-0.93
p<<0.00001
PCI During Study Treatment Period Procedural Complications
Events at 30 days Enox(%)
Fonda(%)
HR (95% CI) P value
No. Rand. 3089 3118
Any UFH during PCI 53.8 18.8
Coronary--Any Complicatn 8.6 9.6 1.11 (0.95-1.30) 0.18
Abrupt Closure 1.1 1.5 1.33 (0.86-2.06) 0.20
Vasc. Access Site 8.1 3.3 0.40 (0.32-0.50) <<0.0001
Pseudo-aneurysm 1.6 1.0 0.63 (0.40-0.98) 0.039
Large Hematoma 4.4 1.6 0.35 (0.26-0.49) <<0.0001
Catheter thrombus* 0.5 1.3* 2.76 (1.50-5.07) 0.001*
*Following institution of routine UFH prior to PCI, only one case of cath thrombus in 330 patients given fonda.
PCI During Study Treatment Period: Major Events at Day 30
Post PCI Events Enox(%)
Fonda(%)
HR (95% CI) P value
No. Rand. 3089 3118
Death 1.2 1.2 0.97 (0.62-1.51) 0.87
MI 5.0 5.2 1.05(0.85-1.30) 0.66
Death/MI 5.8 6.2 1.07 (0.88-1.30) 0.51
Major Bleeds 5.1 2.3 0.45 (0.34-0.59) <0.0001
Death/MI/Maj Bleed 10.1 8.1 0.80 (0.69-0.94) <0.001
Early Intervention:PCI Performed in First 24 hours
Post PCI Events
at Day 30
Enox(%)
Fonda(%)
HR (95% CI) P value
No. Rand. 867 865
Death 2.2 2.1 0.95 (0.50-1.81) 0.88
Death/MI/RI 8.1 7.1 0.87 (0.62-1.23) 0.43
Major Bleeds 4.7 2.9 0.61 (0.37-1.00 0.048
Death/MI/Maj Bleed 11.6 9.5 0.80 (0.60-1.08) 0.14
Conclusions1. Fondaparinux is “non-inferior” compared with enoxaparin at
9 days, with substantially lower rates of important bleeds. The net benefit-risk balance clearly favors fondaparinux.
2. Bleeding increases the risk of death significantly. 3. At one month and at 6 months there is a significant reducti
on in mortality with fondaparinux.4. Strokes are also significantly reduced by fondaparinux, so th
at there is a clear reduction in death, MI, and strokes5. Consistent results are observed in those undergoing PCI
(including early PCI) and in every other subgroup examined.
Clinical Implications Treating 1000 ACS patients with fondaparinux instead of enoxaparin prevents:
- 10 deaths or MI
- 4 strokes
- 25 major bleeds
THE OASIS 5 TRIAL CLEARLY DEMONSTRATES THAT FONDAPARINUX IS THE PREFERRED
ANTICOAGULANT FOR TREATMENT OF ACS.
ACS 抗栓治疗策略• 抗栓(抗血小板和抗凝)是 ACS 的重要、关键治疗
• 对中高危 ACS 患者,抗栓保护下早期介入治疗有助于改善症状和预后
• 二级预防(抗血小板和他汀干预)提高远期疗效
• 谢 谢